Absorption
Le propranolol est hautement lipophile et presque complètement absorbé après administration orale. Cependant, il subit un métabolisme de premier passage élevé par le foie et, en moyenne, seulement environ 25% du propranolol atteint la circulation systémique. Les capsules de chlorhydrate de propranolol à libération prolongée (60, 80, 120 et 160 mg) libèrent le chlorhydrate de propranolol à une vitesse contrôlée et prévisible. Les concentrations sanguines maximales après l’administration de capsules de chlorhydrate de propranolol à libération prolongée surviennent à environ 6 heures.
L’effet de la nourriture sur la biodisponibilité des capsules de chlorhydrate de propranolol à libération prolongée n’a pas été étudié.
Distribution
Approximativement 90 % du propranolol circulant est lié aux protéines plasmatiques (albumine et alpha-1-glycoprotéine acide). La liaison est énantiomère-sélective. L’énantiomère S(-) se lie préférentiellement à l’alpha-1-glycoprotéine et l’énantiomère R(+) se lie préférentiellement à l’albumine. Le volume de distribution du propranolol est d’environ 4 litres/kg.
Le propranolol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta, et est distribué dans le lait maternel.
Métabolisme et élimination
Le propranolol est largement métabolisé, la plupart des métabolites apparaissant dans l’urine. Le propranolol est métabolisé par trois voies principales : l’hydroxylation aromatique (principalement la 4-hydroxylation), la N-déalkylation suivie d’une nouvelle oxydation des chaînes latérales et la glucuronidation directe. On a estimé que les contributions en pourcentage de ces voies au métabolisme total sont respectivement de 42 %, 41 % et 17 %, mais avec une variabilité considérable entre les individus. Les quatre principaux métabolites sont le glucuronide de propranolol, l’acide naphtyloxylactique et l’acide glucuronique, et les conjugués sulfates du 4-hydroxy propranolol.
Les études in vitro ont indiqué que l’hydroxylation aromatique du propranolol est catalysée principalement par le CYP2D6 polymorphe. L’oxydation des chaînes latérales est médiée principalement par le CYP1A2 et dans une certaine mesure par le CYP2D6. Le 4-hydroxy propranolol est un faible inhibiteur du CYP2D6.
Le propranolol est également un substrat du CYP2C19 et un substrat du transporteur d’efflux intestinal, la p-glycoprotéine (p-gp). Des études suggèrent cependant que la p-gp ne limite pas l’absorption intestinale du propranolol dans la gamme de doses thérapeutiques habituelles.
Chez des sujets sains, aucune différence n’a été observée entre les métaboliseurs extensifs (EM) du CYP2D6 et les métaboliseurs pauvres (PM) en ce qui concerne la clairance orale ou la demi-vie d’élimination. La clairance partielle du 4-hydroxy propranolol était significativement plus élevée et celle de l’acide naphtyloxyactique était significativement plus faible chez les EM que chez les PM.
Lorsqu’elles sont mesurées à l’état d’équilibre sur une période de 24 heures, les aires sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) du chlorhydrate de propranolol à libération prolongée représentent environ 60 % à 65 % des ASC d’une dose quotidienne divisée comparable de chlorhydrate de propranolol à libération prolongée. Les ASC plus faibles des capsules de chlorhydrate de propranolol à libération prolongée sont dues à un métabolisme hépatique plus important du propranolol, résultant d’une vitesse d’absorption plus lente du propranolol. Sur une période de vingt-quatre (24) heures, les concentrations sanguines sont assez constantes pendant environ douze (12) heures, puis diminuent de façon exponentielle. La demi-vie plasmatique apparente est d’environ 10 heures.
Enantiomères
Le propranolol est un mélange racémique de deux énantiomères, R(+) et S(-). L’énantiomère S(-) est environ 100 fois plus puissant que l’énantiomère R(+) pour bloquer les récepteurs bêta-adrénergiques. Chez des sujets normaux recevant des doses orales de propranolol racémique, les concentrations de l’énantiomère S(-) dépassaient celles de l’énantiomère R(+) de 40 à 90 %, en raison du métabolisme hépatique stéréosélectif. La clairance du S(-)-propranolol pharmacologiquement actif est inférieure à celle du R(+)-propranolol après administration de doses intraveineuses et orales.
Population particulière
Gériatrique
La pharmacocinétique des capsules de chlorhydrate de propranolol à libération prolongée n’a pas été étudiée chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Dans une étude portant sur 12 sujets âgés (62-79 ans) et 12 jeunes (25-33 ans) en bonne santé, la clairance de l’énantiomère S du propranolol était diminuée chez les personnes âgées. De plus, la demi-vie du R- et du S-propranolol était prolongée chez les personnes âgées par rapport aux jeunes (11 heures contre 5 heures).
La clairance du propranolol est réduite avec le vieillissement en raison du déclin de la capacité d’oxydation (oxydation du cycle et oxydation de la chaîne latérale). La capacité de conjugaison reste inchangée. Dans une étude portant sur 32 patients âgés de 30 à 84 ans ayant reçu une dose unique de 20 mg de propranolol, une corrélation inverse a été trouvée entre l’âge et les clairances métaboliques partielles en 4-hydroxypropranolol (oxydation du cycle 40HP) et en acide naphtoxylactique (oxydation de la chaîne latérale NLA). Aucune corrélation n’a été trouvée entre l’âge et la clairance métabolique partielle en glucuronide de propranolol (conjugaison PPLG).
Genre
Dans une étude portant sur 9 femmes et 12 hommes en bonne santé, ni l’administration de testostérone ni le déroulement régulier du cycle menstruel n’ont affecté la liaison plasmatique des énantiomères du propranolol. En revanche, on a observé une diminution significative, bien que non énantiosélective, de la liaison du propranolol après traitement par l’éthinylestradiol. Ces résultats sont en contradiction avec une autre étude, dans laquelle l’administration de cypionate de testostérone a confirmé le rôle stimulant de cette hormone sur le métabolisme du propranolol et a conclu que la clairance du propranolol chez l’homme dépend des concentrations circulantes de testostérone. Chez les femmes, aucune des clairances métaboliques du propranolol n’a montré d’association significative avec l’estradiol ou la testostérone.
Race
Une étude menée chez 12 sujets masculins caucasiens et 13 afro-américains prenant du propranolol, a montré qu’à l’état d’équilibre, la clairance du R(+)- et du S(-)-propranolol était environ 76% et 53% plus élevée chez les afro-américains que chez les caucasiens, respectivement.
Les sujets chinois avaient une plus grande proportion (18% à 45% plus élevée) de propranolol non lié dans le plasma par rapport aux Caucasiens, ce qui était associé à une plus faible concentration plasmatique d’alpha-1-glycoprotéine acide.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique des capsules de chlorhydrate de propranolol à libération prolongée n’a pas été étudiée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.
Dans une étude menée chez 5 patients atteints d’insuffisance rénale chronique, 6 patients sous dialyse régulière et 5 sujets sains, qui ont reçu une dose orale unique de 40 mg de propranolol, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de propranolol dans le groupe des insuffisants rénaux chroniques étaient 2 à 3 fois plus élevées (161±41 ng/mL) que celles observées chez les patients sous dialyse (47±9 ng/mL) et chez les sujets sains (26±1 ng/mL). La clairance plasmatique du propranolol était également réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique.
Des études ont rapporté un retard de la vitesse d’absorption et une demi-vie réduite du propranolol chez les patients atteints d’insuffisance rénale de gravité variable. Malgré cette demi-vie plasmatique plus courte, les pics plasmatiques de propranolol étaient 3 à 4 fois plus élevés et les taux plasmatiques totaux des métabolites étaient jusqu’à 3 fois plus élevés chez ces patients que chez les sujets ayant une fonction rénale normale.
L’insuffisance rénale chronique a été associée à une diminution du métabolisme des médicaments via une régulation à la baisse de l’activité hépatique du cytochrome P450, entraînant une diminution de la clairance de « premier passage ».
Le propranolol n’est pas dialysable de manière significative.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique des capsules de chlorhydrate de propranolol à libération prolongée n’a pas été étudiée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.
Le propranolol est largement métabolisé par le foie. Dans une étude menée chez 6 patients atteints de cirrhose et 7 sujets sains recevant 160 mg d’une préparation à libération prolongée de propranolol une fois par jour pendant 7 jours, la concentration de propranolol à l’état d’équilibre chez les patients atteints de cirrhose a été multipliée par 2,5 par rapport aux témoins. Chez les patients atteints de cirrhose, la demi-vie obtenue après une dose intraveineuse unique de 10 mg de propranolol a augmenté à 7,2 heures par rapport à 2,9 heures chez les témoins (voirPRECAUTIONS).
Interactions médicamenteuses
Toutes les études d’interactions médicamenteuses ont été menées avec le propranolol. Il n’existe pas de données sur les interactions médicamenteuses avec les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de propranolol.
Interactions avec les substrats, les inhibiteurs ou les inducteurs des enzymes du cytochrome P-450
Parce que le métabolisme du propranolol implique de multiples voies du système du cytochrome P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), la co-administration avec des médicaments qui sont métabolisés par, ou affectent l’activité (induction ou inhibition) d’une ou plusieurs de ces voies peut entraîner des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES sous PRÉCAUTIONS).
Substrats ou inhibiteurs du CYP2D6
Les concentrations sanguines et/ou la toxicité du propranolol peuvent être augmentées par la co-administration avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2D6, tels que l’amiodarone, la cimétidine, la delavudine, la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine et le ritonavir. Aucune interaction n’a été observée avec la ranitidine ou le lansoprazole.
Substrats ou inhibiteurs du CYP1A2
Les taux sanguins et/ou la toxicité du propranolol peuvent être augmentés par la co-administration avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP1A2, tels que l’imipramine, la cimétidine, la ciprofloxacine, la fluvoxamine, l’isoniazide, le ritonavir, la théophylline, le zileuton, le zolmitriptan et le rizatriptan.
Substrats ou inhibiteurs du CYP2C19
Les concentrations sanguines et/ou la toxicité du propranolol peuvent être augmentées par la co-administration avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2C19, tels que le fluconazole, la cimétidine, la fluoxétine, la fluvoxamine, le ténioposide et le tolbutamide. Aucune interaction n’a été observée avec l’oméprazole.
Inducteurs du métabolisme hépatique des médicaments
Les taux sanguins de propranolol peuvent être diminués par la co-administration d’inducteurs tels que la rifampicine, l’éthanol, la phénytoïne et le phénobarbital. Le tabagisme induit également un métabolisme hépatique et il a été démontré qu’il augmente jusqu’à 77% la clairance du propranolol, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques.
Médicaments cardiovasculaires
Antiarythmiques
L’ASC de la propafénone est augmentée de plus de 200% par la co-administration de propranolol.
Le métabolisme du propranolol est réduit par la co-administration de quinidine, ce qui conduit à une concentration sanguine deux à trois fois plus élevée et à des degrés plus importants de bêta-blocage clinique.
Le métabolisme de la lidocaïne est inhibé par la co-administration de propranolol, entraînant une augmentation de 25% des concentrations de lidocaïne.
Bloquants des canaux calciques
La Cmax et l’ASC moyennes du propranolol sont augmentées respectivement de 50% et 30% par la co-administration de nisoldipine et de 80% et 47%, par la co-administration de nicardipine.
La Cmax et l’ASC moyennes de la nifédipine sont augmentées respectivement de 64% et 79% par la co-administration de propranolol.
Le propranolol n’affecte pas la pharmacocinétique du vérapamil et du norvérapamil. Le vérapamil n’affecte pas la pharmacocinétique du propranolol.
Médicaments non cardiovasculaires
Migraineux
L’administration de zolmitriptan ou de rizatriptan avec le propranolol a entraîné une augmentation des concentrations de zolmitriptan (l’ASC a augmenté de 56% et la Cmax de 37%) ou de rizatriptan (l’ASC et la Cmax ont été augmentées de 67% et 75%, respectivement).
Théophylline
La co-administration de théophylline avec le propranolol diminue la clairance orale de la théophylline de 30 % à 52 %.
Benzodiazépines
Le propranolol peut inhiber le métabolisme du diazépam, entraînant une augmentation des concentrations de diazépam et de ses métabolites. Le diazépam ne modifie pas la pharmacocinétique du propranolol.
La pharmacocinétique de l’oxazépam, du triazolam, du lorazépam et de l’alprazolam n’est pas affectée par l’administration simultanée de propranolol.
Médicaments neuroleptiques
La co-administration de propranolol à libération prolongée à des doses supérieures ou égales à 160 mg/jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de thioridazine allant de 55% à 369% et une augmentation des concentrations du métabolite de la thioridazine (mésoridazine) allant de 33% à 209%.
La coadministration de chlorpromazine avec le propranolol a entraîné une augmentation de 70 % du taux plasmatique de propranolol.
Médicaments antiulcéreux
La coadministration de propranolol avec la cimétidine, un inhibiteur non spécifique du CYP450, a augmenté l’ASC et la Cmax du propranolol de 46 % et 35 %, respectivement. La coadministration avec le gel d’hydroxyde d’aluminium (1200 mg) peut entraîner une diminution des concentrations de propranolol.
La coadministration de métoclopramide avec le propranolol à libération prolongée n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du propranolol.
Médicaments hypolipidémiants
La coadministration de cholestyramine ou de colestipol avec le propranolol a entraîné une diminution jusqu’à 50 % des concentrations de propranolol.
La coadministration de propranolol avec la lovastatine ou la pravastatine, a diminué de 18 % à 23 % l’ASC des deux, mais n’a pas modifié leur pharmacodynamique. Le propranolol n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la fluvastatine.
Warfarine
Il a été démontré que l’administration concomitante de propranolol et de warfarine augmentait la biodisponibilité de la warfarine et le temps de prothrombine.
L’administration concomitante de propranolol et de warfarine a augmenté le temps de prothrombine.
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