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On sait depuis plusieurs années qu’il y a 20 % de plus de garçons que de filles dans les institutions pour déficients mentaux. Le premier rapport sur l’hérédité liée au sexe ou liée à l’X d’un retard mental sévère chez les hommes a été rapporté par Martin et Bell en 1943.1 Depuis lors, environ 100 syndromes de retard mental liés à l’X ont été reconnus, soit environ 30 % de toutes les conditions liées à l’X connues qui affectent les hommes.2 Des exemples de conditions de retard mental liées à l’X comprennent les syndromes d’Allan-Herndon-Dudley, de Renpenning, de Wieacker-Wolff, d’Atkin-Flaitz, de Waisman-Laxova et de l’X fragile. On estime que les gènes liés à l’X peuvent être à l’origine d’environ 25 % des retards mentaux chez les hommes et de 10 % des problèmes d’apprentissage chez les femmes.3 Le retard mental lié à l’X représente environ un neuvième de tous les retards mentaux entre 14 et 64 ans. Bien que plusieurs conditions contribuent au retard mental lié au chromosome X, le syndrome de l’X fragile représente 30 à 50 % des familles dont les hommes sont affectés par un retard mental lié au chromosome X (figure 1).4 Par conséquent, le syndrome de l’X fragile est une cause importante de déficience mentale dans notre société, en particulier le retard mental lié au chromosome X.

Le syndrome de l’X fragile est la deuxième anomalie chromosomique la plus fréquente, après la trisomie 21 ou le syndrome de Down, chez les personnes présentant un retard mental. Alors que la trisomie 21 est généralement sporadique, le syndrome de l’X fragile est transmissible et constitue la cause génétique la plus fréquente de retard mental. Le premier rapport d’un chromosome « X marqueur » contenant une constriction près de l’extrémité du bras long du chromosome X remonte à 1969 dans une famille comptant quatre mâles souffrant de retard mental sur trois générations.5 Grâce à l’utilisation de milieux de culture cellulaire déficients en folates, le chromosome X marqueur a été redécouvert en 1976 et identifié par la suite avec un site fragile à la bande q27 du bras long du chromosome X (Figure 2). Dix-huit sites fragiles sensibles aux folates sont maintenant reconnus sur les chromosomes humains, mais le site Xq27 est le seul à être associé à un syndrome clinique.6 On a constaté que le site Xq27 était également présent dans la famille originale de retard mental lié à l’X rapportée par Martin et Bell 1. Bien que l’on puisse rarement observer une expression de plus de 50 % du chromosome X fragile, la découverte cytogénétique dans au moins 4 % des cellules mâles et 2 % des cellules femelles est considérée comme un diagnostic. Par conséquent, le site fragile Xq27 est un marqueur cytogénétique du gène responsable des caractéristiques reconnues dans le syndrome de l’X fragile.

La première caractéristique physique à être associée au syndrome de l’X fragile était la macroorchidie. L’hypertrophie testiculaire chez les personnes atteintes du syndrome de l’X fragile (87 % des hommes postpubères et 39 % des hommes prépubères) peut aboutir à un volume deux à quatre fois supérieur à celui d’un adulte normal (la limite supérieure de la normale est de 25 ml), le volume testiculaire moyen d’un adulte étant de 70 ml. La taille des testicules est mesurée à l’aide d’un orchidomètre (série de billes ellipsoïdes de différentes tailles utilisées pour la détermination du volume testiculaire) ou calculée par la formule π/6 × (longueur) (largeur)2.

Les autres caractéristiques cliniques associées au syndrome de l’X fragile comprennent des oreilles larges ou proéminentes (80 % des patients), un périmètre crânien relativement important, un front et des crêtes supra-orbitaires proéminents, un nez large, un visage long et étroit (25 % des patients adultes), menton proéminent, hyperflexibilité articulaire (80 % des hommes prépubères), pli dermatoglyphique plantaire entre le premier et le deuxième orteil (90 % des patients), crises d’épilepsie (20 % des patients), discours persévérant et retard mental (80 % des hommes et 30 % des femmes).7 La combinaison d’un retard mental avec un retard de parole important, de grandes oreilles proéminentes et d’une macroorchidie est caractéristique de la plupart des patients atteints du syndrome de l’X fragile (figure 3).

Le retard mental est la caractéristique majeure ou primaire des individus atteints du syndrome de l’X fragile. Environ 75 % des patients atteints du syndrome de l’X fragile présentent un retard léger à modéré, avec des scores de QI compris entre 50 et 75.7 Seuls 25 % des patients atteints du syndrome de l’X fragile ont des scores de QI inférieurs à 50. Trois pour cent à six pour cent des hommes institutionnalisés présentant un retard mental ont le syndrome de l’X fragile, ainsi la majorité des patients atteints de cette pathologie ne sont pas institutionnalisés.

Les schémas de comportement des patients atteints du syndrome de l’X fragile vont de l’hyperactivité à l’autisme sévère.8 Trois à dix pour cent des personnes autistes ont le syndrome de l’X fragile. Certains patients atteints du syndrome de l’X fragile sont agréablement sociaux mais évitent le contact visuel. D’autres traits de comportement observés chez de nombreux patients comprennent l’évitement du contact physique, l’écholalie, une communication non verbale réduite ou absente, des réactions catastrophiques à des changements mineurs, des rituels, des postures des mains, des changements d’humeur, des automutilations, en particulier des mains, le balancement et l’arrachage des cheveux. Ces patients ont une fascination pour les paroles, les horaires et les calendriers, et peuvent être perturbés lorsque les routines sont modifiées. Ils présentent des déficits importants en mathématiques et peuvent également présenter des anomalies importantes de la parole, mais ils peuvent obtenir de meilleurs résultats scolaires en lecture, en orthographe, en musique et en art que ne le laissent supposer leurs scores de QI. Ils ont de bonnes capacités d’imitation et imiteront les sons et le comportement d’autres personnes. Par conséquent, les problèmes de comportement s’améliorent souvent dans des classes normales avec des enfants bien élevés et s’aggravent dans des classes avec des enfants souffrant de troubles émotionnels. Les activités scolaires devraient inclure un équilibre entre des programmes structurés dans un environnement familier et des programmes stimulants qui ne sont pas accablants pour l’enfant. La prise en charge des personnes atteintes du syndrome de l’X fragile nécessitera une approche d’équipe, avec le soutien des parents et des éducateurs, des ergothérapeutes, des orthophonistes et des kinésithérapeutes, des spécialistes du comportement et de la santé mentale, des généticiens et des médecins.

Les enquêtes de population indiquent qu’un homme sur 1000 nés vivants peut être atteint du syndrome de l’X fragile.4 Plus d’une femme sur 2500 est également atteinte, tandis que la fréquence des femmes porteuses non atteintes a été estimée à une sur 500. Ce syndrome a été observé dans la plupart des groupes ethniques, y compris les Blancs, les Noirs, les Indiens, les Hispaniques, les Orientaux et les aborigènes australiens.7

Le syndrome de l’X fragile est un type inhabituel de retard mental héréditaire lié au chromosome X. Le schéma classique lié au chromosome X est le même que celui du syndrome de l’X fragile. Le schéma classique d’hérédité liée à l’X implique un gène anormal sur le chromosome X. Les femmes ont deux chromosomes X, tandis que les hommes n’ont qu’un chromosome X et un chromosome Y. Par conséquent, les femmes ayant un chromosome X anormal sont plus susceptibles de présenter un retard mental. Par conséquent, les femmes ayant un chromosome X anormal en ont un autre qui est normal. Dans la plupart des syndromes de retard mental lié au chromosome X, le chromosome X normal masque les effets du chromosome X anormal, de sorte que les femmes semblent normales mais sont porteuses du chromosome X défectueux, qui peut être transmis à leurs enfants. Toutefois, dans le cas du syndrome de l’X fragile, 30 % de ces femmes porteuses se révèlent cliniquement affectées par un retard mental ou des problèmes d’apprentissage. Cela peut être dû à un mécanisme connu sous le nom de lyonisation, qui conduit à l’inactivation ou à la désactivation aléatoire de l’un des deux chromosomes X dans une cellule féminine donnée au début de l’embryogenèse. Le chromosome X inactif reste inactif dans toutes les cellules descendantes. Alors que l’inactivation aléatoire du chromosome X se produit chez les femelles ayant deux chromosomes X normaux, un schéma non aléatoire est observé chez les femelles ayant un chromosome X structurellement anormal. La plupart des études chromosomiques des femelles atteintes du syndrome du X fragile indiquent que le chromosome X fragile reste actif dans la majorité des cellules. Ce phénomène peut expliquer pourquoi certaines femmes sont touchées par le syndrome. Si un homme a un chromosome X anormal, il n’a pas de contrepartie normale pour masquer les effets et sera généralement affecté ; cependant, environ 20% des hommes avec le chromosome X fragile peuvent ne pas être affectés ou être si légèrement affectés qu’ils sont considérés comme normaux.

Le conseil génétique pour le syndrome de l’X fragile est plus compliqué que pour les troubles génétiques habituels liés à l’X tels que l’hémophilie, la dystrophie musculaire de Duchenne ou le daltonisme, et un conseil détaillé doit être fourni par des généticiens. En général, si une mère est porteuse du chromosome X fragile, 28% de ses enfants (40% de ses fils et 16% de ses filles) présenteront un retard mental et le syndrome du X fragile.6 Environ 10% des familles atteintes du syndrome du X fragile semblent avoir le chromosome X fragile transmis par un mâle non pénétrant ou non affecté. Ces hommes transmettront leur chromosome X fragile à toutes leurs filles, qui deviendront porteuses, mais à aucun de leurs fils, bien que leurs petits-fils soient à risque.

En raison de l’expression du chromosome X fragile dans les milieux de culture déficients en folates, Lejeune et d’autres 9 au début des années 1980 ont traité les patients atteints du syndrome de l’X fragile avec de l’acide folique et ont signalé une amélioration du comportement et une augmentation des capacités cognitives. D’autres rapports utilisant un placebo et des études croisées avec l’acide folique (10 à 1000 mg par jour) ont démontré une amélioration du comportement avec une diminution de l’hyperactivité et une augmentation de la capacité d’attention, en particulier chez les hommes prépubères. Le mécanisme d’action des folates chez les patients atteints du syndrome de l’X fragile n’est pas bien compris, étant donné qu’aucune anomalie des taux de folates sériques ou érythrocytaires ou de leur métabolisme n’a été signalée. Des recherches avec d’autres personnes atteintes du syndrome de l’X fragile, en particulier à des âges plus jeunes, sont nécessaires avec l’acide folique et avec les stimulants du système nerveux central pour déterminer leur utilité dans le traitement médical des personnes atteintes de ce syndrome.

Des données récentes indiquent que certains antibiotiques et médicaments contre les crises (par exemple, la phénytoïne, le sulfaméthoxazole et le triméthoprime) abaisseront les taux d’acide folique. Par conséquent, ces médicaments ne sont pas conseillés dans le traitement des patients atteints du syndrome du X fragile.

La sonde du facteur IX pour le gène de l’hémophilie B semblait prometteuse pour découvrir un marqueur ADN lié au gène responsable du syndrome du X fragile. Cependant, des études plus récentes sur l’ADN indiquent que le gène responsable du syndrome du X fragile n’est ni aussi proche ni aussi étroitement lié au gène du facteur IX qu’on le pensait. D’autres sondes ADN (par exemple, cX55.7, St14) font l’objet d’études auprès de familles atteintes du syndrome du X fragile dans l’espoir de déterminer le statut de porteur d’un individu et, avec les études chromosomiques, d’améliorer la précision du diagnostic prénatal des fœtus à risque pour ce syndrome. À l’heure actuelle, aucune sonde ADN spécifique fiable dans toutes les familles n’a été identifiée, mais les recherches se poursuivent.

Le diagnostic prénatal du syndrome de l’X fragile est désormais disponible dans quelques centres du pays. La méthode standard implique une amniocentèse entre 15 et 17 semaines de gestation afin d’obtenir des cellules fœtales pour des études chromosomiques et/ou ADN. Le diagnostic prénatal de plus de 100 fœtus à risque pour le syndrome de l’X fragile a été réalisé, et au moins 31 fœtus ont eu des résultats positifs.10 Le diagnostic prénatal est fiable à 92 % pour détecter un fœtus masculin avec le chromosome X fragile, mais il est moins précis chez les fœtus féminins car ils sont moins susceptibles de présenter le chromosome X fragile.10 Étant donné que seulement 30 % des femelles porteuses du chromosome X fragile présentent une déficience mentale, il n’est pas possible de prédire le degré d’atteinte du fœtus féminin si l’étude du chromosome X fragile est positive.

Récemment, le prélèvement de sang fœtal et la biopsie de villosités choriales ont été utilisés pour obtenir des cellules fœtales pour l’analyse des chromosomes et le diagnostic prénatal du syndrome du X fragile. Depuis 1982, les laboratoires du pays organisent et testent plusieurs méthodes de diagnostic prénatal et des procédures de culture de tissus pour l’amélioration de l’expression du chromosome X fragile dans les cellules fœtales afin d’améliorer la vitesse et la précision du diagnostic prénatal des fœtus à risque pour le syndrome de l’X fragile.

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