Le régime cétogène (KD), un régime riche en graisses/faible en glucides/protéines adéquates, a récemment été proposé comme thérapie adjuvante dans le traitement du cancer . Le régime cétogène cible l’effet Warburg, un phénomène biochimique dans lequel les cellules cancéreuses utilisent principalement la glycolyse au lieu de la phosphorylation oxydative pour produire de l’ATP. En outre, certains cancers n’ont pas la capacité de métaboliser les corps cétoniques, en raison d’un dysfonctionnement mitochondrial et d’une régulation négative des enzymes nécessaires à l’utilisation des corps cétoniques. Ainsi, la raison d’être d’un régime riche en graisses et pauvre en glucides dans le cadre d’un traitement anticancéreux est de réduire les taux de glucose circulant et d’induire une cétose de sorte que les cellules cancéreuses soient privées d’énergie tandis que les cellules normales adaptent leur métabolisme pour utiliser les corps cétoniques et survivre. En outre, en réduisant la glycémie, les taux d’insuline et de facteur de croissance analogue à l’insuline, qui sont des moteurs importants de la prolifération des cellules cancéreuses, diminuent également.
De nombreuses études précliniques ont fourni des preuves d’un effet antitumoral des KD (figure 1). Par exemple, notre laboratoire a étudié intensivement l’effet antitumoral des KDs en combinaison avec ou sans chimiothérapie à faible dose sur le neuroblastome. Nous avons constaté que la croissance des xénogreffes de neuroblastome était significativement réduite par une KD consistant en un rapport de 2:1 entre les graisses et les glucides + les protéines, lorsqu’elle était associée à une restriction calorique. Cependant, la restriction calorique, malgré son effet antitumoral et son potentiel de sensibilisation des cellules cancéreuses à la chimiothérapie, serait contre-indiquée chez un certain nombre de patients cancéreux, notamment ceux souffrant de cachexie. Nous avons donc cherché à optimiser la composition du KD pour résoudre ce problème. Nous avons constaté qu’un aliment KD ad libitum (8:1) avec une teneur en graisses de 25 % de triglycérides à chaîne moyenne et de 75 % de triglycérides à chaîne longue produisait un effet antitumoral plus fort qu’un KD (8:1) avec tous les triglycérides à chaîne longue, et était aussi efficace contre le neuroblastome que le KD (2:1) décrit ci-dessus combiné à une restriction calorique. Ces résultats soulignent l’importance d’une composition optimisée de la KD pour supprimer la croissance tumorale et sensibiliser les tumeurs à la chimiothérapie sans nécessiter de restriction calorique.
Preuves précliniques indiquant l’effet d’une KD sur la croissance et la progression tumorales. Le diagramme à barres montre le nombre d’études précliniques, qui ont étudié l’effet d’un KD sur différents types de cancer. Les couleurs des barres représentent le résultat de chaque étude, comme indiqué dans la clé de couleur. Les études sur le KD et le cancer ont été recueillies par une recherche documentaire couvrant jusqu’à la fin de 2017. R indique des études avec un KD à restriction calorique ; T indique l’utilisation d’un KD comme thérapie adjuvante à une thérapie classique.
En plus du neuroblastome, divers chercheurs ont étudié l’efficacité des KD comme thérapie adjuvante pour d’autres types de cancer. Les preuves les plus solides (> 3 études) d’un effet suppresseur de tumeur ont été rapportées pour le glioblastome, alors que peu ou pas de bénéfice a été trouvé pour deux autres tumeurs cérébrales (astrocytome et médulloblastome). De bonnes preuves (2 à 3 études) sont disponibles pour les cancers de la prostate, du côlon, du pancréas et du poumon ; le neuroblastome fait également partie de cette catégorie (figure 1). Certaines de ces études rapportent un effet suppresseur de tumeur de la KD seule et/ou en combinaison avec une thérapie classique et/ou une restriction calorique. Une étude sur le cancer de la prostate a appliqué la KD dans un contexte d’étude préventive, et non thérapeutique. Seules des preuves limitées (1 étude) soutiennent l’effet antitumoral d’une KD sans restriction sur le cancer du sein, de l’estomac et du foie.
Contrairement à l’application sûre des KD rapportée dans divers modèles de cancer, notre groupe de recherche a récemment rapporté que des souris portant des xénogreffes de carcinome rénal et présentant des signes de syndrome de Stauffer ont subi une perte de poids spectaculaire et un dysfonctionnement hépatique lorsqu’elles ont été traitées avec une KD . Une autre étude portant sur l’effet du traitement à long terme par la KD sur le cancer du rein a décrit un effet pro-tumoral de la KD dans un modèle de sclérose tubéreuse complexe chez le rat. Le plus inquiétant est l’observation selon laquelle, dans un modèle murin de mélanome BRAF V600E-positif, la croissance tumorale était significativement augmentée par la KD. En outre, l’étude a également démontré que l’acétoacétate, un corps cétonique, stimulait la signalisation oncogène de la voie BRAF. En revanche, la KD n’a pas eu d’effet sur la progression des xénogreffes de mélanome NRAS Q61K-positif ou de type sauvage. Nonobstant ces observations, dans un essai de faisabilité impliquant un nombre limité de patients atteints de malignités avancées, un patient atteint d’un mélanome BRAF V600E-positif/résistant aux inhibiteurs de BRAF a semblé bénéficier de la KD .
Ensemble, les résultats des études précliniques, bien que parfois contradictoires, tendent à soutenir un effet antitumoral plutôt qu’un effet pro-tumoral de la KD pour la plupart des cancers solides. Cependant, même si les effets pro-tumoraux sont rares, ils ne peuvent être exclus en soi. Plus important encore, les preuves précliniques disponibles impliquent que la faisabilité d’une KD en tant que thérapie adjuvante du cancer dépend fortement du type de tumeur et de ses altérations génétiques.
À ce jour, les preuves issues d’essais cliniques contrôlés randomisés font défaut, mais sont nécessaires, pour répondre à la question de savoir si une KD adjuvante serait bénéfique pour des patients cancéreux spécifiques. Les données humaines relatives aux KD et au cancer sont principalement basées sur des rapports de cas uniques et un éparpillement d’études cliniques préliminaires avec de petites cohortes d’étude, des conceptions d’étude hétérogènes, une faible conformité au régime, des régimes non comparables ou sans conseils diététiques standardisés. Malgré tout, les résultats des premières études cliniques soutiennent l’hypothèse d’un effet antitumoral des KDs. Par exemple, 10 des 24 (42%) études cliniques incluses dans une revue récente fournissent des preuves de l’effet anti-tumoral des KDs, alors que sept (29%) n’ont montré aucun effet et qu’une seule étude a rapporté un effet pro-tumoral des KDs. La littérature médicale actuellement disponible présente des preuves scientifiques solides pour l’application sûre d’un KD uniquement chez les patients atteints de glioblastome. Cependant, une recommandation claire pour l’utilisation adjuvante de la KD chez les patients atteints de glioblastome nécessite encore des résultats d’essais cliniques contrôlés randomisés en cours.
En conclusion, l’application clinique des KD comme thérapie adjuvante pour les patients atteints de cancer nécessite d’abord que la KD soit évaluée pour son effet antitumoral pour chaque type/sous-type génétique unique de cancer dans un cadre préclinique, car la sécurité et l’efficacité de la KD dépendent fortement de l’entité tumorale et de son génotype. D’après les résultats des études précliniques et cliniques rigoureuses réalisées jusqu’à présent, la KD semble être une option prometteuse et puissante pour le traitement adjuvant d’une série de cancers. Les recommandations spécifiques au cancer attendent les résultats d’essais cliniques contrôlés randomisés.
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