L’ossification endochondrale est le processus par lequel le modèle cartilagineux embryonnaire de la plupart des os contribue à la croissance longitudinale et est progressivement remplacé par de l’os. Au cours de l’ossification endochondrale, les chondrocytes prolifèrent, subissent une hypertrophie et meurent ; la matrice extracellulaire cartilagineuse qu’ils construisent est ensuite envahie par des vaisseaux sanguins, des ostéoclastes, des cellules de la moelle osseuse et des ostéoblastes, ces derniers déposant de l’os sur les restes de la matrice cartilagineuse. Les changements séquentiels dans le comportement des chondrocytes sont étroitement régulés par des facteurs systémiques et des facteurs sécrétés localement, qui agissent sur des récepteurs pour provoquer une signalisation intracellulaire et l’activation de facteurs de transcription sélectifs des chondrocytes. Les facteurs systémiques qui régulent le comportement des chondrocytes dans le cartilage de croissance comprennent l’hormone de croissance et l’hormone thyroïdienne, et les facteurs locaux sécrétés comprennent le hérisson indien, le peptide lié à l’hormone parathyroïdienne, les facteurs de croissance des fibroblastes et les composants de la matrice extracellulaire du cartilage. Les facteurs de transcription qui jouent un rôle essentiel dans la régulation de l’expression génétique des chondrocytes sous le contrôle de ces facteurs extracellulaires comprennent Runx2, Sox9 et MEF2C. L’invasion de la matrice du cartilage par le front d’ossification dépend de sa résorption par les membres de la famille des métalloprotéinases matricielles, ainsi que de la présence de vaisseaux sanguins et d’ostéoclastes résorbeurs d’os (Mackie et al.)
L’hormone thyroïdienne et surtout la triiodothyronine induisent une hypertrophie morphologique des chondrocytes, par liaison aux récepteurs des hormones thyroïdiennes. De plus, la triiodothyronine augmente la production totale de collagène dans les chondrocytes, ainsi que la différenciation terminale, mais la triiodothyronine induit également la mort cellulaire par des modes non apoptotiques de mort physiologique. La triiodothyronine agit en modifiant l’expression génique intracellulaire après la fixation des récepteurs, et elle est cruciale pour la croissance, car les déficiences en récepteurs entraînent un nanisme et un retard de croissance. L’hormone thyroïdienne inhibe le gène PTHR1, qui code pour un récepteur couplé à la protéine G pour l’hormone parathyroïdienne (PTH) et les hormones de type PTH. Les récepteurs de la PTH activent l’adénylyl cyclase et un système de second messager phosphatidylinositol-calcium. Ils contrôlent les niveaux de calcium dans le sang et donc l’ossification car ils inhibent l’hypertrophie lors de l’activation (Mackie, Randau, https://rarediseases.org/rare-diseases/jansen-type-metaphyseal-chondrodysplasia/ ).L’oxygène agit sur RUNX2 et HDAC4 dans le processus d’ossification. HDAC4 est un gène de la famille histone désacétylase/acuc/apha de classe II, et s’il est attaché à un promoteur, il réprime la transcription (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9759). Grâce à ce mécanisme, HDAC4 réprime RUNX2 dans le processus d’ossification. RUNX2 est un membre de la famille des facteurs de transcription RUNX, codant pour une protéine nucléaire avec un domaine de liaison à l’ADN RUND. Il induit la différenciation ostéoblastique et la morphogenèse squelettique, car il agit sur l’ADN et les facteurs de régulation (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/860). Ainsi, RUNX2 agit directement sur l’hypertrophie chondrocytaire. L’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) agit sur la protéine kinase A (PKA), qui phosphoryle les protéines si elle est activée. Dans ce cas, elle conduit à l’inhibition de Sox9 (https://www.nature.com/articles/nm.3314). Sox9 induit la prolifération cellulaire et inhibe l’hypertrophie et régule la transcription de l’hormone anti-müllérienne.
Protéines sur cette voie ont des essais ciblés disponibles via le CPTAC Assay Portal.
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