Nexium

Interaction avec le clopidogrel

Évitez l’utilisation concomitante de NEXIUM I.V. avec le clopidogrel.Le clopidogrel est un promédicament. L’inhibition de l’agrégation plaquettaire par le clopidogrel estentièrement due à un métabolite actif. Le métabolisme du clopidogrel en son métabolite actif peut être altéré par l’utilisation concomitante de médicaments, tels que l’esoméprazole, qui inhibent l’activité du CYP2C19. L’utilisation concomitante du clopidogrel avec 40 mg d’ésoméprazole réduit l’activité pharmacologique du clopidogrel.Lors de l’utilisation de NEXIUM I.V., envisager un autre traitement antiplaquettaire.

Hypomagnésémie

L’hypomagnésémie, symptomatique et asymptomatique, a été rapportée rarement chez des patients traités par des IPP pendant au moins trois mois, dans la plupart des cas après un an de traitement. Les effets indésirables graves comprennent la tétanie, les arythmies et les crises d’épilepsie. Chez la plupart des patients, le traitement de l’hypomagnésémie a nécessité le remplacement du magnésium et l’arrêt de l’IPP.

Pour les patients dont on prévoit un traitement prolongé ou qui prennent des IPP avec des médicaments tels que la digoxine ou des médicaments pouvant provoquer une hypomagnésémie (par ex, diurétiques), les professionnels de santé peuvent envisager de surveiller les taux de magnésium avant l’instauration du traitement par IPP et périodiquement .

Interaction avec le millepertuis ou la rifampicine

Les médicaments qui induisent le CYP2C19 ou le CYP3A4 (comme le millepertuis ou la rifampicine) peuvent diminuer considérablement les concentrations d’ésoméprazole . Évitez l’utilisation concomitante de NEXIUM avec le millepertuis ou la rifampicine.

Interactions avec les examens diagnostiques des tumeurs neuroendocrines

Les taux de chromogranine A (CgA) dans le sérum augmentent secondairement à la diminution de l’acidité gastrique induite par les médicaments. L’augmentation du taux de CgA peut entraîner des résultats faussement positifs lors des examens diagnostiques des tumeurs neuroendocrines.Les professionnels de santé doivent arrêter temporairement le traitement par l’ésoméprazole au moins 14 jours avant d’évaluer les taux de CgA et envisager de répéter le test si les taux initiaux de CgA sont élevés. Si des tests en série sont effectués (par ex, pour la surveillance), le même laboratoire commercial doit être utilisé pour les tests, car les plages de référence entre les tests peuvent varier.

Interaction avec le méthotrexate

La littérature suggère que l’utilisation concomitante des IPP avec le méthotrexate (principalement à forte dose ; voir les informations de prescription du méthotrexate)peut élever et prolonger les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite,entraînant éventuellement des toxicités du méthotrexate. En cas d’administration de méthotrexate à forte dose, un retrait temporaire de l’IPP peut être envisagé chez certains patients.

Polypes des glandes fundiques

L’utilisation d’IPP est associée à un risque accru de polypes des glandes fundiques qui augmente avec une utilisation à long terme, en particulier au-delà d’un an.La plupart des utilisateurs d’IPP qui ont développé des polypes des glandes fundiques étaient asymptomatiques et les polypes des glandes fundiques ont été identifiés de manière fortuite lors d’une endoscopie. Utilisez la plus courte durée de traitement par IPP appropriée à l’affection traitée.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Le potentiel cancérigène de l’ésoméprazole a été évalué à partir d’études sur l’oméprazole. Dans deux études de 24 mois sur la cancérogénicité par voie orale chez le rat, l’oméprazole à des doses quotidiennes de 1,7, 3,4, 13,8, 44,0 et 140,8 mg/kg/jour (environ 0,4 à 34 fois la dose humaine de 40 mg/jour exprimée en fonction de la surface corporelle) a produit des carcinoïdes gastriques à cellules ECL de manière proportionnelle à la dose chez les rats mâles et femelles ; l’incidence de cet effet était nettement plus élevée chez les rats femelles, qui présentaient des taux sanguins d’oméprazole plus élevés. Les carcinoïdes gastriques apparaissent rarement chez le rat non traité. En outre, l’hyperplasie des cellules ECL était présente dans tous les groupes traités des deux sexes. Dans une de ces études, des femelles ont été traitées avec 13,8 mg d’oméprazole/kg/jour (environ 3,4 fois la dose humaine de 40 mg/jour sur la base de la surface corporelle) pendant un an, puis suivies pendant une année supplémentaire sans le médicament. Aucun carcinoïde n’a été observé chez ces rats. Une incidence accrue d’hyperplasie des cellules ECL liée au traitement a été observée à la fin de la première année (94 % des rats traités contre 10 % des rats témoins). Au bout de deux ans, la différence entre les rats traités et les rats témoins était beaucoup plus faible (46 % contre 26 %), mais l’hyperplasie était toujours plus importante dans le groupe traité. Un adénocarcinome gastrique a été observé chez un rat (2 %). Aucune tumeur similaire n’a été observée chez les rats mâles ou femelles traités pendant 2 ans. Pour cette souche de rat, aucune tumeur similaire n’a été notée historiquement, mais une constatation n’impliquant qu’une seule tumeur est difficile à interpréter.Une étude de cancérogénicité de l’oméprazole par voie orale chez la souris pendant 78 semaines n’a pas montré d’augmentation de l’apparition de tumeurs, mais l’étude n’était pas concluante.

L’esoméprazole était négatif dans le test de mutation d’Ames, dans le test d’aberration chromosomique in vivo sur cellules de moelle osseuse de rat et dans le test du micronoyau in vivo. L’esoméprazole s’est toutefois révélé positif dans le test d’aberration chromosomique in vitro sur lymphocytes humains. L’oméprazole était positif dans le test d’aberration chromosomique in vitro sur lymphocytes humains, dans le test d’aberration chromosomique in vivo sur cellules de moelle osseuse de souris et dans le test du micronoyau in vivo sur souris.

Les effets potentiels de l’ésoméprazole sur la fertilité et les performances de reproduction ont été évalués à l’aide d’études sur l’oméprazole. L’oméprazole à des doses orales allant jusqu’à 138 mg/kg/jour chez le rat (environ 34 fois la dose humaine de 40mg/jour sur une base de surface corporelle) s’est avéré n’avoir aucun effet sur la performance de reproduction des animaux parentaux.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées avecNEXIUM chez les femmes enceintes. L’ésoméprazole est l’isomère s de l’oméprazole. Les données épidémiologiques disponibles ne permettent pas de mettre en évidence un risque accru de malformations congénitales majeures ou d’autres issues défavorables de la grossesse avec l’utilisation de l’ésoméprazole au premier trimestre. Les études de reproduction chez le rat et le lapin ont entraîné une létalité embryonnaire dose-dépendante à des doses d’oméprazole correspondant à environ 3,4 à 34 fois une dose orale humaine de 40 mg (sur la base de la surface corporelle d’une personne de 60 kg).

La tératogénicité n’a pas été observée dans les études de reproduction animale avec l’administration d’ésoméprazole magnésium par voie orale chez les rats et les lapins avec des doses d’environ 68 fois et 42 fois, respectivement, une dose humaine orale de 40mg (sur la base de la surface corporelle pour une personne de 60 kg). Des modifications de la morphologie osseuse ont été observées chez la progéniture des rates traitées pendant la majeure partie de la gestation et de l’allaitement à des doses égales ou supérieures à environ 34 fois la dose humaine orale de 40 mg. Lorsque l’administration maternelle a été limitée à la gestation uniquement, il n’y a pas eu d’effets sur la morphologie de la physe osseuse chez la progéniture à n’importe quel âge.

Les risques de fond estimés de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée sont inconnus. Toutes les grossesses présentent un risque de fond d’anomalie congénitale, de perte ou d’autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 % à 4 % et de 15 % à 20 %.

Données

Données humaines

L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole. Quatre études épidémiologiques ont comparé la fréquence des anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé l’oméprazole pendant la grossesse avec la fréquence des anomalies chez les enfants de femmes exposées à des antagonistes des récepteurs H2 ou d’autres témoins.

Une étude épidémiologique de cohorte rétrospective basée sur la population, réalisée à partir du registre médical suédois des naissances, couvrant environ 99% des grossesses, de 1995 à 99, a rapporté 955 nourrissons (824 exposés au cours du premier trimestre, dont 39 au-delà du premier trimestre, et 131 exposés après le premier trimestre) dont les mères ont utilisé de l’oméprazole pendant la grossesse. Le nombre de nourrissons exposés in utero à l’oméprazole qui ont présenté une malformation, un faible poids de naissance, un faible score d’Apgar ou une hospitalisation était similaire au nombre observé dans cette population. Le nombre de nourrissons nés avec des anomalies septales ventriculaires et le nombre de nourrissons mort-nés était légèrement plus élevé chez les nourrissons exposés à l’oméprazole que le nombre attendu dans cettepopulation.

Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population couvrant toutes les naissances vivantes au Danemark de 1996 à 2009, a rapporté 1 800 naissances vivantesdont les mères ont utilisé l’oméprazole au cours du premier trimestre de la grossesse et837 317 naissances vivantes dont les mères n’ont utilisé aucun inhibiteur de la pompe à protons. Le taux global de malformations congénitales chez les nourrissons nés de mères exposées à l’oméprazole au cours du premier trimestre était de 2,9 % et de 2,6 % chez les nourrissons nés de mères non exposées à un inhibiteur de la pompe à protons au cours du premier trimestre.

Une étude de cohorte rétrospective a porté sur 689 femmes enceintes exposées soit à des bloqueurs H2, soit à l’oméprazole au cours du premier trimestre (134exposées à l’oméprazole) et 1 572 femmes enceintes non exposées à l’un ou l’autre au cours du premier trimestre. Le taux global de malformations chez la progéniture née de mères exposées au premier trimestre à l’oméprazole, à un bloqueur H2 ou non exposées était respectivement de 3,6 %, 5,5 % et 4,1 %.

Une petite étude de cohorte observationnelle prospective a suivi113 femmes exposées à l’oméprazole pendant la grossesse (89 % avec des expositions au premier trimestre). Le taux rapporté de malformations congénitales majeures était de 4% dans le groupe oméprazole, de 2% chez les témoins exposés à des substances non tératogènes et de 2,8% chez les témoins appariés à la maladie. Les taux d’avortements spontanés et électifs, d’accouchements prématurés, d’âge gestationnel à l’accouchement et de poids moyen à la naissance étaient similaires entre les groupes.

Plusieurs études n’ont signalé aucun effet néfaste apparent à court terme sur le nourrisson lorsque l’oméprazole à dose unique par voie orale ou intraveineuse a été administré à plus de 200 femmes enceintes comme prémédication pour une césarienne sous anesthésie générale.

Données animales

Oméprazole

Des études de reproduction menées avec l’oméprazole chez le rat à des doses orales allant jusqu’à 138 mg/kg/jour (environ 34 fois une dose orale humaine de 40 mg sur la base de la surface corporelle) et chez le lapin à des doses allant jusqu’à 69.1 mg/kg/jour (environ 34 fois la dose de 40 mg administrée par voie orale à l’homme sur la base de la surface corporelle) au cours de l’organogenèse n’ont révélé aucune preuve du potentiel tératogène de l’oméprazole. Chez les lapins, l’oméprazole administré pendant l’organogenèse à des doses comprises entre 6,9 et 69,1 mg/kg/jour (environ 3,4 à 34 fois la dose orale de 40 mg administrée à l’homme sur la base de la surface corporelle) a entraîné une augmentation liée à la dose de la mortalité embryonnaire, des résorptions fœtales et des interruptions de grossesse. Chez le rat,une toxicité embryonnaire/fœtale et une toxicité du développement postnatal liées à la dose ont été observées chez la progéniture issue de parents traités par l’oméprazole à la dose de 13,8 à138,0 mg/kg/jour (environ 3,4 à 34 fois une dose orale humaine de 40 mg sur la base de la surface corporelle), administrée avant l’accouplement jusqu’à la période de lactation.

Esoméprazole

Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n’a été observé dans les études de reproduction avec l’ésoméprazole magnésium chez le rat à des doses orales allant jusqu’à280 mg/kg/jour (environ 68 fois une dose humaine orale de 40 mg sur une base de surface corporelle) ou chez le lapin à des doses orales allant jusqu’à 86 mg/kg/jour (environ 41 fois la dose humaine sur une base de surface corporelle) administrées pendant l’organogenèse.

Une étude de toxicité sur le développement pré- et postnatal chez le rat avec des critères supplémentaires pour évaluer le développement osseux a été réalisée avec le soméprazole magnésium à des doses orales de 14 à 280 mg/kg/jour (environ 3,4 à 68 fois la dose humaine orale de 40 mg sur la base de la surface corporelle). La survie néonatale/postnatale précoce (de la naissance au sevrage) a diminué à des doses égales ou supérieures à 138 mg/kg/jour (environ 34 fois une dose orale humaine de 40 mg sur la base de la surface corporelle). Le poids corporel et le gain de poids corporel ont diminué et des retards de développement neurocomportemental ou général dans la période suivant immédiatement le sevrage ont été mis en évidence à des doses égales ou supérieures à 69 mg/kg/jour (environ 17 fois une dose orale humaine de 40 mg sur la base de la surface corporelle). De plus, une diminution de la longueur, de la largeur et de l’épaisseur de l’os cortical du fémur, une diminution de l’épaisseur de la plaque de croissance du tibia et une hypocellularité minime à légère de la moelle osseuse ont été notées à des doses égales ou supérieures à 14 mg/kg/jour (environ 3,4 fois une dose orale humaine de 40 mg sur la base de la surface corporelle). Une dysplasie physaire du fémur a été observée dans la descendance de rats traités par des doses orales d’ésoméprazole magnésium à des doses égales ou supérieures à 138 mg/kg/jour (environ 34 fois une dose orale humaine de 40 mg sur la base de la surface corporelle).

Des effets sur les os maternels ont été observés chez des rats gravides et des rats en lactation dans une étude de toxicité pré- et postnatale lorsque l’ésoméprazole magnésium a été administré à des doses orales de 14 à 280 mg/kg/jour (environ 3,4 à68 fois une dose humaine orale de 40 mg sur la base de la surface corporelle). Lorsque les rats ont reçu des doses du jour 7 de la gestation jusqu’au sevrage au jour 21 postnatal, une diminution statistiquement significative du poids du fémur maternel allant jusqu’à 14 % (par rapport au traitement placebo) a été observée à des doses égales ou supérieures à138 mg/kg/jour (environ 34 fois une dose humaine orale de 40 mg sur la base de la surface corporelle).

Une étude sur le développement pré- et postnatal chez le rat avec l’esoméprazole strontium (en utilisant des doses équimolaires par rapport à l’étude sur l’esoméprazole magnésium) a donné des résultats similaires chez les mères et les petits, comme décrit ci-dessus.

Une étude de suivi de la toxicité sur le développement chez le rat avec des points de temps supplémentaires pour évaluer le développement osseux des petits du jour postnatal 2 à l’âge adulte a été réalisée avec l’ésoméprazole magnésium à des doses orales de 280mg/kg/jour (environ 68 fois une dose orale humaine de 40 mg sur une base de surface corporelle) où l’administration de l’ésoméprazole a eu lieu soit à partir du 7e jour de gestation ou du 16e jour de gestation jusqu’à la mise bas. Lorsque l’administration maternelle était limitée à la gestation uniquement, il n’y avait pas d’effets sur la morphologie de la physe osseuse chez la progéniture à tout âge.

Lactation

Résumé des risques

L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et des données limitées suggèrent que l’oméprazole peut être présent dans le lait maternel. Il n’existe pas de données cliniques sur les effets de l’esoméprazole sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. Les avantages de l’allaitement sur le plan du développement et de la santé doivent être considérés en même temps que le besoin clinique de la mère pour NEXIUM et tout effet indésirable potentiel de NEXIUM ou de l’affection maternelle sous-jacente sur le nourrisson allaité.

Utilisation pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de NEXIUM I.V. pour injection ont été établies chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois à 17 ans pour le traitement à court terme du RGO avec œsophagite érosive . Cependant, l’efficacité n’a pas été établie chez les patients âgés de moins de 1 mois.

1 mois à 17 ans

L’utilisation de NEXIUM I.V. pour injection chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois à 17 ans pour le traitement à court terme du RGO avec œsophagite érosive est appuyée par : a) les résultats observés lors d’une étude pharmacocinétique sur NEXIUM I.V. pour injection réalisée chez des patients pédiatriques, b) les prédictions d’un modèle pharmacocinétique de population comparant les données pharmacocinétiques I.V. entre les patients adultes et les patients pédiatriques, et c) la relation entre l’exposition et les résultats pharmacodynamiques obtenus à partir de données I.V. pour adultes et de données orales pour enfants, et d) la relation entre l’exposition et les résultats pharmacodynamiques obtenus à partir de données orales pour enfants. et pédiatriques par voie orale et d) les résultats pharmacodynamiques déjà inclus dans l’étiquetage actuel approuvé et provenant d’études adéquates et bien contrôlées qui ont appuyé l’approbation de NEXIUM I.V. pour injection chez les adultes.

Néonates âgés de 0 à 1 mois

Après l’administration de NEXIUM I.V. chez des nouveau-nés, la moyenne géométrique (intervalle) de la CL était de 0,17 L/h/kg (0.04 L/h/kg- 0,32 L/h/kg).

L’innocuité et l’efficacité de NEXIUM I.V. chez les nouveau-nés n’ont pas été établies.

Données sur les animaux juvéniles

Dans une étude de toxicité sur des rats juvéniles, l’esoméprazole a été administré avec des sels de magnésium et de strontium à des doses orales environ 34 à68 fois supérieures à la dose quotidienne de 40 mg chez l’humain, selon la surface corporelle. Des augmentations de la mortalité ont été observées à la dose élevée, et à toutes les doses d’ésoméprazole, on a observé des diminutions du poids corporel, du gain de poids corporel, du poids et de la longueur du fémur, et des diminutions de la croissance globale.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients ayant reçu NEXIUM par voie orale dans le cadre des essais cliniques, 1 459 étaient âgés de 65 à 74 ans et 354 patients étaient âgés de ≥75 ans.

Aucune différence globale de sécurité et d’efficacité n’a été observée entre les personnes âgées et les personnes plus jeunes, et d’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.

Insuffisance hépatique

Pour les patients adultes atteints de RGO, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-PughClasse C), une dose de 20 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée .

Pour les patients adultes présentant des saignements gastriques ou duodénalulcères et une insuffisance hépatique, aucune adaptation posologique de la perfusion initiale d’ésoméprazole80 mg n’est nécessaire. Pour les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), une perfusion continue maximale d’esoméprazole 6 mg/h ne doit pas être dépassée. Pour les patients adultes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), une perfusion continue maximale de 4 mg/h ne doit pas être dépassée .