Milrinone

• Question 2 de la première épreuve de 2018 (adrénaline vs milrinone)
• Question 14 de la deuxième épreuve de 2011 (dobutamine vs. milrinone)

Ces questions ont heureusement été limitées à des comparaisons de la milrinone avec un autre médicament, ce qui devrait avoir pour effet de limiter le niveau de détail attendu (car il serait déraisonnable d’attendre trop de détails lorsque le temps de réponse aux questions pour les deux médicaments est limité à 10 minutes). Ainsi, ce qui suit est une liste assez brève des propriétés.

Structure chimique de la milrinone, et ses apparentés chimiques

La milrinone est un inotrope bipyridine (ou « ino-dilatateur » si vous préférez), appartenant à une classe essentiellement à part. En tout cas, depuis que les laboratoires Bedford ont cessé la production d’inamrinone en 2011, car la milrinone est environ 30 fois plus puissante que l’inamrinone et ne présente pas d’effets secondaires liés à la thrombocytopénie. Les bipyridines sont caractérisées par deux cycles benzéniques, dans lesquels la position d’un carbone est occupée par un atome d’azote. Ainsi, la milrinone et l’inamrinone sont une 3,4-bipyridine, tandis que la 2,2-bipyridine est un précurseur du Diquat, et la 4,4-bipyridine est le précurseur du Paraquat.

L’inamrinone n’est plus commercialisée, et comme les deux autres bypiridines sont hideusement toxiques, nous passerons peu de temps à en parler.

Le lactate de milrinone est disponible en Australie sous le nom de Primacor, et se présente en ampoules de 10ml contenant chacune 10mg de principe actif. Du dextrose, du lactate et du bicarbonate sont présents, agissant pour ajuster le pH à une valeur acide de 3,2 à 4,0.

Administration et absorption

La milrinone est généralement vue aux soins intensifs sous forme de perfusion, avec un rythme d’administration déterminé. Notre recette maison est de 20mg dans 100ml, ce qui donne 200mcg par ml. Même si elle est livrée avec un peu de glucose dans l’ampoule, on peut en fait la diluer avec du sérum physiologique si on le souhaite.

Une dose de charge est généralement suggérée – l’IP suggère 50mcg/kg sur 10 minutes, soit 3500mcg pour une personne de 70kg – 17,5ml de la dilution maison. Ensuite, on poursuit avec une perfusion d’entretien. Cependant, la dose de charge rapide peut jouer sur la tension artérielle, et beaucoup omettent ce bolus, préférant observer progressivement les effets de la perfusion.

La perfusion est titrée en fonction des effets hémodynamiques, comme les autres inotropes, mais cela se produit dans une certaine fourchette de doses – plus précisément, on essaie de ne pas donner plus de 1,13mg/kg dans une période donnée de 24 heures. Cela équivaut à 0,75 mcg/kg/min, ou 45 mcg/h. Avec la dilution standard décrite ci-dessus, pour une personne de 70 kg, cette dose maximale est d’environ 15ml/hr.

Et si j’essayais de le boire ?

Vous seriez parmi beaucoup d’autres. Il y eut à un moment une brève ère d’enthousiasme pour l’utilisation de la milrinone en cardiologie ambulatoire. Si elle est si efficace dans les unités de soins intensifs, pourquoi ne pas l’administrer par voie orale et espérer la même amélioration du débit cardiaque ? Cela a dû sembler très attrayant, d’avoir tous ces patients de grade IV NYHA qui se promènent avec une vigueur retrouvée.

De plus, contrairement aux inotropes catécholamines, la milrinone a une bonne biodisponibilité orale. Après avoir mangé un peu de milrinone, les volontaires sains semblaient obtenir environ 92% de la dose dans leur sang.

Alors vous pourriez vous demander- pourquoi n’ai-je pas vu, au 21ème siècle, de patients en cardiologie avec des comprimés de milrinone sur leur dossier ? (Au cas où vous vous poseriez la question, la dose serait de 10mg po qid).

Eh bien. Il s’avère que la milrinone orale est horriblement toxique lorsqu’elle est utilisée dans ce contexte – dans cet article du NEJM, l’augmentation de la mortalité toutes causes confondues était de 28%.

Métabolisme et clairance

Contrairement aux catécholamines à courte durée de vie qui se font déchiqueter par la MAO et la COMT, la milrinone est une molécule persistante avec une longue demi-vie. La pharmacocinétique de la perfusion a été bien décrite. Son volume de distribution est de 0,4-0,5L/kg ; étant donné qu’elle est liée aux protéines à environ 70%, cela suggère qu’elle est essentiellement confinée au volume du liquide extracellulaire.

Dans la circulation sanguine, la milrinone est assez inerte en ce qui concerne son métabolisme. Sur la fraction libre, une partie subit un métabolisme hépatique en un o-glucouronide inactif, et le reste est excrété sous forme inchangée à une vitesse qui varie en fonction du débit sanguin rénal.

Certes, les volontaires sains semblent l’uriner à une vitesse fantastique, avec une demi-vie de 0,8 heure – mais quand est-ce que des volontaires sains vont se trouver dans votre unité de soins intensifs ? Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque sont plutôt la destination normale d’une dose de milrinone, et chez ces personnes, la demi-vie est plus proche de 2,0-2,5 h.

Pharmacodynamique intracellulaire de la milrinone

La milrinone est un puissant inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase 3, l’une des enzymes qui décompose l’AMPc. Les effets inotropes (et tous les effets indésirables) proviennent de l’augmentation de l’AMPc qui en résulte. En cela, il est synergique avec les catécholamines.

Cela contraste avec les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (comme le sildénafil), qui agissent principalement sur l’inhibition de la dégradation de l’AMPc, entraînant la relaxation du muscle lisse vasculaire.

La milrinone démontre une certaine sélectivité considérable pour la phosphodiestérase 3 cardiaque, vasculaire et plaquettaire.

Effets hémodynamiques de la milrinone

On peut résumer les effets de la milrinone via un graphique stylisé. Encore une fois, cela est fait par un idiot, dans le noir. Aucun graphique des premières études sur les effets hémodynamiques de ce médicament n’est à ma disposition, et le graphique ci-dessous a été reconstitué à partir des articles disponibles en texte intégral gratuit.

Essentiellement, par rapport aux autres vasopresseurs et inotropes, son effet est plus lent à se manifester, et nettement plus lent à se décaler. La longue demi-vie la rend moins titrable.

La milrinone en tant que vasodilatateur artériel est plus puissante que la dobutamine

Certains investigateurs ont réussi à convaincre une série de 13 patients atteints de FCC de subir des injections intra-artérielles de milrinone en 1991, afin de comparer les effets de la milrinone et d’un vasodilatateur hardcore « correct », le nitroprussiate.

Cet article est accompagné d’un magnifique schéma d’un bras, ligoté avec une pompe à perfusion artérielle brachiale. La milrinone a été giclée dans l’artère brachiale, et le débit sanguin de l’avant-bras a été mesuré par pléthysmographie par occlusion veineuse, ce qui (lorsque la PAM est divisée par le débit sanguin) a donné un résultat pour la résistance vasculaire.

D’autres ont également comparé les effets hémodynamiques de la milrinone et de la dobutamine, afin de déterminer laquelle a l’effet le plus profond sur la pression artérielle.

Donc, bien que la milrinone ne soit pas tout à fait le roi de la vasodilatation comme l’est le nitroprussiate de sodium, elle provoque tout de même une diminution plus importante de la résistance vasculaire systémique que la dobutamine racémique. Cette vasodilatation est probablement responsable des différences de consommation d’oxygène myocardique entre la dobutamine et la milrinone (c’est-à-dire que contrairement à la dobutamine, la milrinone semble avoir peu d’effet sur la consommation d’oxygène myocardique tout en augmentant le débit cardiaque.

Bien sûr, nous admettons rarement des avant-bras isolés en soins intensifs. On pourrait à juste titre se demander comment se présente cette vasodilatation dans l’organisme humain vivant. Certaines données sont disponibles pour éclairer nos décisions en matière de dose, même si elles ne sont pas entièrement réalistes. Dans une étude sur les patients atteints de FCC, les patients de grade III et IV de la NYHA ont été exposés à un bolus soudain de milrinone, plutôt qu’à une perfusion douce (comme c’est actuellement la norme). Quoi qu’il en soit, il s’agit d’un bon article, car il présente également sous forme de graphique certaines relations dose-réponse pour la milrinone, y compris des paramètres ésotériques de la fonction ventriculaire gauche tels que la dP/dt positive maximale.

Notamment, on constate que la pression artérielle ne parvient pas à bouger lorsque la dose de milrinone est faible. La raison de ce phénomène sera révélée dans une section ci-dessous, lorsqu’une discussion sur son inotropie aura lieu. En résumé, l’augmentation du débit cardiaque due à l’augmentation de la contractilité compense la perte de résistance vasculaire périphérique, et la PAM reste plus ou moins la même. Cependant, à mesure que la dose augmente, l’effet de vasodilatation devient plus prononcé.

La milrinone en tant que vasodilatateur veineux

Bien, l’impression générale que la milrinone est un veinodilatateur a conduit à ce qu’elle soit testée comme agent pour diminuer la CVP lors d’une hépatectomie avec donneur vivant (et cela a été un succès) – cependant : l’explication la plus probable de ce résultat est l’augmentation de la lusitropie du ventricule droit, plutôt qu’une sorte d’effet direct sur le muscle lisse veineux.

Le ventricule, se relaxant mieux et se remplissant donc davantage en diastole, augmente son débit cardiaque, et réalise ainsi un taux plus important d’élimination du sang veineux central.

Alors, la milrinone agit-elle réellement sur le muscle lisse veineux ? Cette question a été étudiée dans un modèle de chien japonais. La réponse des vaisseaux de capacité systémique à la milrinone a été interrogée ; et elle est effectivement apparue comme un veinodilatateur. Cependant, l’effet veinodilatateur intrinsèque a été modifié par le baroréflexe : il semble que les animaux dont le système nerveux sympathique est intact maintiendront une PVC exploitable malgré la milrinone.

Malheureusement, contrairement à la noradrénaline, je n’ai pas pu trouver d’études où la milrinone était déposée au compte-gouttes directement sur des morceaux de veine brute. On peut imaginer que les petits morceaux de veine fondraient joliment en petites flaques détendues de muscles lisses complètement atoniques.

La milrinone en tant que vasodilatateur pulmonaire est supérieure à la dobutamine

Il existe beaucoup de bonnes preuves que la milrinone est un puissant vasodilatateur pulmonaire.

L’intérêt pour ce phénomène a conduit certains chercheurs à l’injecter dans les artères pulmonaires droites de plusieurs agneaux nouveau-nés. Une diminution de la résistance vasculaire pulmonaire liée à la dose a été observée. Il n’a pas fallu longtemps aux chercheurs pour appliquer ce phénomène à l’homme adulte.

Il existe une étude particulièrement bonne de cet effet chez l’homme, et elle arrive d’un contexte familier. Les patients adultes post-CABG souffrant d’hypertension pulmonaire ont été traités avec de la milrinone. Chez ces personnes, après une dose bolus de 50mcg/kg, la perfusion a permis de maintenir une pression artérielle pulmonaire moyenne inférieure de 15% à celle qui prévalait avant la perfusion ; de plus, cet effet devient de plus en plus important au cours de la perfusion, et atteint un pic après 12 heures – lorsque la résistance vasculaire pulmonaire a diminué de 30 à 40%.

Dans cet effet, la milrinone est supérieure à la dobutamine. Une comparaison des effets hémodynamiques des deux médicaments a révélé un avantage certain en faveur de la milrinone ; la pression artérielle pulmonaire a diminué de 14% pour la milrinone, mais seulement de 3% pour la dobutamine.

Effets de la milrinone sur le flux artériel coronaire

Vu les effets de la milrinone sur la résistance vasculaire systémique, il ne faut pas s’étonner que la milrinone soit un puissant vasodilatateur coronaire. Au moins dans le modèle canin, elle semble exercer cet effet par l’effet vasodilatateur direct sur la vascularisation du cœur. Certains disent qu’il s’agit d’un équilibre utile avec son augmentation de la contractilité cardiaque, car l’amélioration du flux sanguin coronaire correspond à l’augmentation de la demande. Et bien sûr, la vasodilatation systémique diminue la postcharge ventriculaire gauche, compensant ainsi l’augmentation de l’inotropie ; c’est probablement la raison pour laquelle la milrinone ne semble pas augmenter la consommation d’oxygène du myocarde, même si elle augmente le débit cardiaque.

Non seulement cela, mais elle semble également augmenter le débit sanguin à travers les pontages coronariens. Bien sûr, cela a été établi d’abord en faisant mariner des artères humaines données dans la milrinone.

Effets de la milrinone sur l’inotropie

La milrinone semble augmenter l’index cardiaque au moins dans la même mesure qu’une dose raisonnablement équivalente de dobutamine. Un article précédemment cité a démontré qu’une dose moyenne de milrinone (0,50mcg/kg/min) tend à augmenter l’index cardiaque de 1,7 à 3,0 L/min/m2.

Les composantes inotrope et chronotrope pures de la milrinone sont difficiles à séparer de son effet sur la circulation périphérique et sur les vaisseaux pulmonaires. Tout ce qui diminue la résistance de ces lits vasculaires va améliorer l’index cardiaque. Cependant, il existe un autre article, qui sépare intelligemment les effets inotropes de la milrinone de leurs effets systémiques en injectant la milrinone directement dans l’artère coronaire principale gauche.

Que se passe-t-il lorsque vous faites cela ? Eh bien, il semble que la mesure de substitution la plus significative du débit cardiaque soit le pic positif de dP/dt, le taux d’augmentation de la pression systolique et donc la vitesse de contraction du myocarde. Cette mesure est une bonne réponse de substitution à la vague question « à quel point mon ventricule pompe-t-il ? ».

Et il s’avère que la milrinone l’augmente de 30 à 40 % à une dose d’environ 0,66 mcg/kg/min. De plus, il ne s’agit pas d’une relation linéaire – une perfusion de milrinone à faible dose augmente la dP/dt de manière considérable, et la relation devient plus linéaire avec l’augmentation des doses.

Bizarre, cette même étude a révélé que lorsqu’elle est injectée dans les artères coronaires, la milrinone ne fait en fait rien à la fréquence cardiaque, voire la diminue. Cela suggère que l’augmentation de la fréquence cardiaque est purement due à une réponse compensatoire à la vasodilatation et à l’hypotension.

Effets de la milrinone sur la demande en oxygène du myocarde

La milrinone et la dobutamine semblent équivalentes pour augmenter l’index cardiaque, mais la milrinone le fait sans augmenter la consommation d’oxygène du myocarde, probablement parce qu’elle diminue également la postcharge (et donc la charge de travail ventriculaire). La preuve en est une différence d’oxygène trans-coronaire artério-veineuse essentiellement inchangée, face à un débit cardiaque accru – essentiellement, vous obtenez un débit cardiaque supplémentaire sans avoir à le payer en oxygène, une « efficacité myocardique accrue ».

La dobutamine, en revanche, est loin d’être aussi efficace pour diminuer la postcharge, car comparée à la milrinone, c’est un vasodilatateur faible.

Effet de la milrinone sur le débit sanguin cérébral et la pression intracrânienne

Alors, dites-vous ; ce vasodilatateur – comment va-t-il influencer ma perfusion cérébrale ? Y aura-t-il une augmentation du débit sanguin cérébral ? Comment pourrait réagir un patient souffrant d’une hémorragie sous-arachnoïdienne, avec son altération de l’autorégulation du débit sanguin cérébral ?

Eh bien, cela a certainement été pensé auparavant. Par exemple, un article de Stoke datant de 2008 s’extasie joyeusement sur l’efficacité de la milrinone intra-artérielle directe sur les vaisseaux cérébraux après un vasospasme post-SAH. Selon cette série de 22 patients, la milrinone intra-artérielle a entraîné une augmentation de 53±37% du diamètre artériel. Lorsqu’elle n’est pas perfusée directement dans les artères coronaires, la milrinone améliore tout de même le flux dans l’artère cérébrale moyenne dans le cadre de ses effets vasodilatateurs systémiques.

Indications d’utilisation

Milrinone dans le choc cardiogénique

Cette affection est hideuse et malgré l’avènement de l’ICP, elle commande encore un taux de mortalité stupéfiant, passant d’environ 60% à environ 40% dans l’ère post ICP. En général, les médicaments ne sont pas évalués en tant que tels dans cette condition. En effet, les articles qui traitent de la question « quel médicament est le meilleur » ont tendance à regrouper tous les inodilateurs dans une même catégorie, et à observer si cette catégorie donne de bons résultats.

En effet, un de ces articles compare les « inodilateurs » (milrinone, dobutamine, levosimendan) aux « inopresseurs » (adrénaline, dopamine, noradrénaline). Il arrive à la conclusion que la mortalité en cas de choc cardiogénique est meilleure avec une combinaison d’inopresseur et d’inodilateur.

On pourrait s’enrager devant ce manque de granularité. Les soins intensifs ne sont rien si ce n’est une attention méticuleuse aux détails, et un choix éclairé de l’inotrope est exactement le genre de détail que je considérerais comme important. Certainement assez important pour être abordé en détail, pour avoir une explication rationnelle de la raison pour laquelle dans un cas je pourrais utiliser de la milrinone, et dans un autre je pourrais utiliser de la dobutamine, ou de l’adrénaline, ou du levosimendan d’ailleurs.

De plus, il y a une richesse d’inertie historique, qui provient principalement de l’expérience de divers aînés vénérables. Par exemple, l’omniprésence de la milrinone dans l’unité de soins intensifs cardiothoracique n’a pas d’équivalent dans l’unité de soins intensifs générale, même si le même personnel supérieur peut tourner dans ces unités. Pourquoi en serait-il ainsi ?

Eh bien. Il existe certains scénarios dans lesquels la milrinone pourrait être le favori naturel.

La milrinone pour le choc cardiogénique après une chirurgie cardiaque sur pompe

Dans ce cas, nous discutons de l’état de choc à faible débit cardiaque qui se développe chez les personnes qui ont récemment bénéficié de l’expérience d’une dérivation cardio-pulmonaire. Le problème est leur sensibilité fortement diminuée aux agonistes bêta-1. Ces myocardes dégénérés sont désensibilisés de manière chronique – un ventricule souffrant d’une défaillance chronique peut être 50 % moins sensible aux bêta-agonistes. Non seulement cela, mais le processus même de dérivation tend à provoquer une régulation négative des récepteurs des catécholamines.

Il va donc de soi que la milrinone pourrait être un bon choix dans ce contexte. Mais, existe-t-il des preuves pour étayer cette hypothèse ? Une comparaison entre la dobutamine et la milrinone chez des patients ayant subi une chirurgie cardiaque a démontré qu’en ce qui concerne les gains hémodynamiques, ils sont à peu près les mêmes. La comparaison a été quelque peu compliquée par la décision des auteurs de déstandardiser les doses- le groupe milrinone était libre d’augmenter de 0,50 à 0,75mcg/kg/min, et le groupe dobutamine était libre de doubler sa dose de 10 à 20 mcg/kg/min.

Dans cet essai ouvert randomisé, la dobutamine s’est en fait un peu mieux comportée comme inotrope – augmentant le débit cardiaque de 55%, par rapport à la milrinone (36%). Cependant, cette victoire de la dobutamine s’est faite au prix d’une augmentation de la consommation d’oxygène du myocarde, et la différence entre les deux médicaments s’explique entièrement par l’augmentation de la fréquence cardiaque associée à la dobutamine. La milrinone, en revanche, a obtenu une augmentation du débit cardiaque en augmentant l’efficacité du myocarde. La PAWP a également diminué davantage dans le groupe milrinone. La pression artérielle pulmonaire moyenne a également diminué davantage dans le groupe milrinone, ce qui suggère que les patients souffrant d’hypertension pulmonaire sévère pourraient ne pas bénéficier au maximum de la dobutamine. Cet article comporte une série d’excellents graphiques à barres qui démontrent les différentes magnitudes des effets hémodynamiques de la milrinone et de la dobutamine – effets sur la PAWP, la MAP, les indices de volume d’attaque, etc.

Et qu’en est-il des patients ayant subi un pontage hors-pompe ? Des données récentes provenant d’Iran ont démontré que la milrinone est au moins un peu meilleure que le placebo, ce qui est réconfortant.

La milrinone pour le choc cardiogénique avec insuffisance cardiaque diastolique

Comme la dobutamine, la milrinone est lusitropique – c’est-à-dire qu’elle amène le myocarde à se détendre davantage entre les contractions, augmentant ainsi le potentiel de remplissage diastolique. Il est certain qu’en 1984, tout le monde était très enthousiaste à ce sujet, en particulier lorsque des études ont révélé des « améliorations cohérentes et durables vers la normale » dans de multiples indices de la fonction diastolique du ventricule gauche. Aujourd’hui, le lévosimendan semble avoir supplanté les anciens inodilateurs en tant que nouveau produit populaire. Mais, ayez une pensée pour la pauvre vieille milrinone, d’autant plus qu’elle est proposée à une fraction du coût.

Contra-indications

L’insuffisance rénale est probablement la principale contre-indication à l’utilisation de la milrinone (ou plutôt, une mise en garde pour être modéré avec sa dose). On devrait la reconsidérer si l’on est enceinte ou si l’on allaite ; mais je suppose que le contre-argument serait que le fait d’avoir une future mère en choc cardiogénique mal géré est également mauvais pour le fœtus.

Interactions

Etant peu impliquée dans les systèmes métaboliques de l’organisme, la milrinone a peu d’interactions. Cependant, il faut probablement mentionner le Riociguat – le seul médicament de Micromedex qui est répertorié comme ayant une interaction significative avec la milrinone. Apparemment, c’est un stimulateur de la guanylate cyclase soluble, qui (en combinaison avec la milrinone) provoquerait une vasoplégie catastrophique et un effondrement hémodynamique.

Toxicité

Bien, tous les agents cardiotoniques ont un certain degré de toxicité cardiaque. Et (bizarrement) ils semblent avoir également une certaine toxicité pour les muscles squelettiques, au moins dans le soléaire du rat expérimental. La toxicité tend à se manifester par une nécrose des myocytes, similaire aux résultats histologiques dans le myocarde de patients décédés d’un phéochromocytome.

En cas de surdosage, cependant, la milrinone tend à entraîner une hypotension. Un article de 2002 (qui n’est pas à ma disposition) fait allusion au fait que la vasopressine et la noradrénaline sont utiles pour traiter cette hypotension.

Bien sûr, il serait négligent de ne pas mentionner la tendance à l’augmentation de la mortalité chez les insuffisants cardiaques ambulatoires sous milrinone orale, qui meurent (nous pensons) d’arythmies.