Abstract
Objectifs. Les anticorps anti-dsDNA sont un marqueur du lupus érythémateux systémique (LES) et 70 à 98% des patients ont un test positif. Nous avons évalué les caractéristiques démographiques, cliniques, de laboratoire et thérapeutiques d’une cohorte monocentrique de LED en fonction du statut anti-dsDNA. Méthodes. Nous avons identifié trois groupes : anti-dsDNA + (positivité persistante) ; anti-dsDNA ± (positivité initiale et négativité ultérieure au cours de la maladie) ; anti-dsDNA – (négativité persistante). L’activité de la maladie a été évaluée par l’European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM). Résultats. Nous avons évalué 393 patients (anti-dsDNA + : 62,3% ; anti-dsDNA ± : 13,3% ; anti-dsDNA – : 24,4%). L’atteinte rénale était significativement plus fréquente chez les anti-dsDNA + (30,2%), par rapport aux anti-dsDNA ± et aux anti-dsDNA – (21,1% et 18,7%, respectivement). La sérosité a été significativement plus fréquente chez les anti-dsDNA – (82,3 %) que chez les anti-dsDNA + et les anti-dsDNA ± (20,8 % et 13,4 %, respectivement). La réduction des niveaux de C4 dans le sérum a été identifiée significativement plus fréquemment chez les anti-dsDNA + et les anti-dsDNA ± (40,0 % et 44,2 %, respectivement) par rapport aux anti-dsDNA – (21,8 %, ). Nous n’avons pas identifié de différences significatives dans les valeurs moyennes de l’ECLAM avant et après modification du statut anti-dsDNA (). Conclusion. Le statut anti-dsDNA influence les caractéristiques cliniques et immunologiques des patients atteints de LED. Néanmoins, il ne semble pas affecter l’activité de la maladie.
1. Introduction
Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune, caractérisée par la production d’une large gamme d’auto-anticorps, résultant de l’activation des cellules B polyclonales, de l’altération des voies apoptotiques ou du dérèglement du réseau idiotypique .
Les anticorps anti-ADN double brin (anti-dsDNA) sont considérés comme un marqueur spécifique du LES . En raison de la fréquence élevée (allant de 70 % à 98 %), de la sensibilité et de la spécificité (57,3 % et 97,4 %, respectivement), la présence de ces auto-anticorps pourrait être pratiquement diagnostique pour le LED . En outre, leur identification dans d’autres conditions pathologiques et chez des sujets sains est très rare (moins de 0,5 %). De plus, l’identification d’anti-dsDNA chez des patients atteints de LED plusieurs années avant le début de la maladie suggère leur implication vers une maladie cliniquement déclarée .
Plusieurs lignes de preuves démontrent le rôle pathogène des anticorps anti-dsDNA. En particulier, ces auto-anticorps ont été associés à une atteinte rénale, comme le montre leur dépôt dans plusieurs structures rénales chez les patients atteints de LED avec une néphrite active, c’est-à-dire les glomérules, les espaces sous-endothéliaux et sous-épithéliaux, le mésangium, la membrane basale et les tubules . De plus, par l’interaction avec le récepteur TLR 9 (toll-like receptor 9), l’anti-ADNdn complexé avec l’ADN pourrait déterminer l’activation des cellules dendritiques, avec pour conséquence l’activation des cellules B et T et la libération de cytokines pro-inflammatoires. Les données de la littérature démontrent que l’augmentation des taux sériques d’anti-dsDNA pourrait précéder la rechute de la maladie, notamment en termes d’exacerbation de la maladie rénale .
Malgré le rôle central de ces anticorps dans la pathogenèse de la maladie, un pourcentage de patients atteints de LED, allant de 2 à 30%, se révèle négatif pour les anti-dsDNA . À la lumière de ces considérations, la présente étude a évalué les caractéristiques cliniques et de laboratoire et l’approche thérapeutique dans une grande cohorte monocentrique de LED, en regroupant les patients en fonction de leur statut anti-dsDNA et en effectuant une comparaison entre les différents sous-groupes.
2. Patients et méthodes
Nous avons recruté des patients atteints de LED adressés à la clinique du lupus de l’unité de rhumatologie de l’université Sapienza de Rome (cohorte du lupus Sapienza). Le diagnostic a été réalisé selon les critères révisés de l’American College of Rheumatology (ACR) de 1997.
Les patients ont fourni un consentement éclairé écrit au moment de la première visite. Le comité d’éthique local du » Policlinico Umberto I « , Rome, Italie, a approuvé l’étude. A chaque visite, les patients ont subi un examen physique complet. Les données cliniques et de laboratoire ont été recueillies dans un formulaire standardisé, informatisé et rempli électroniquement, y compris les données démographiques, les antécédents médicaux avec la date du diagnostic, les comorbidités et les traitements antérieurs et concomitants.
Nous avons évalué l’activité de la maladie en utilisant la mesure de l’activité du lupus du consensus européen (ECLAM) , car cet indice ne comprend pas la mesure des anticorps anti-ADNdn.
2.1. Évaluation clinique des patients atteints de LED
Selon les critères révisés de l’ACR 1997 , nous avons enregistré la présence des manifestations suivantes du LED :(i)Atteinte cutanée. Éruption malaire (érythème fixe, plat ou en relief, sur les éminences malaires, tendant à épargner les plis nasogéniens), éruption discoïde (plaques érythémateuses en relief avec desquamation kératosique adhérente et bouchon folliculaire ; des cicatrices atrophiques peuvent apparaître dans les lésions plus anciennes) et photosensibilité (éruption cutanée résultant d’une réaction inhabituelle à la lumière du soleil, selon les antécédents du patient ou l’observation du médecin).(ii)Ulcères buccaux. Ulcération orale ou nasopharyngée observée par le médecin.(iii)Sérosite. Pleurite (antécédents convaincants de douleur pleurétique ou frottement entendu par un médecin ou preuve d’un épanchement pleural) ou péricardite (documentée par un électrocardiogramme ou un frottement ou preuve d’un épanchement péricardique).(iv)Atteinte rénale. Protéinurie persistante >0,5 gramme par jour ou > supérieure à 3+ si la quantification n’a pas été effectuée ou plâtres cellulaires (globules rouges, hémoglobine, granuleux, tubulaires ou mixtes).(v)Trouble neurologique. Crises d’épilepsie (en l’absence de médicaments ou de troubles métaboliques connus, p. ex. urémie, acidocétose ou déséquilibre électrolytique) ou psychose (en l’absence de médicaments ou de troubles métaboliques connus, p. ex. urémie, acidocétose ou déséquilibre électrolytique).(vi)Trouble hématologique. Anémie hémolytique avec réticulocytose ou leucopénie <4.000/mm3 à ≥2 occasions ou lymphopénie <1.500/mm3 à ≥2 occasions ou thrombocytopénie <100.000/mm3 en l’absence de médicaments incriminés.
Les manifestations cliniques étaient cumulatives et renvoyées à l’histoire de la maladie.
2.2. Évaluation de laboratoire
Le protocole d’étude prévoyait la détermination des auto-anticorps et l’évaluation des taux sériques de C3 et C4. Plus précisément, ANA a été déterminé par immunofluorescence indirecte (IIF) sur HEp-2 (titre ≥1 : 160 ou ++ sur une échelle de + à ++++), anti-dsDNA avec IIF sur Crithidia luciliae (titre ≥1 : 10), ENA (y compris anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, anti-Sm, et anti-RNP) par test ELISA en considérant des titres supérieurs au seuil du laboratoire de référence, anti-cardiolipine (anti-CL) (isotype IgG/IgM) par ELISA, dans le sérum ou le plasma, à des titres moyens ou élevés (par ex.g., >40 GPL ou MPL ou au-dessus du 99e percentile), anti-β2 Glycoprotéine-I (anti-β2GPI) (isotype IgG/IgM) par ELISA, dans le sérum (au-dessus du 99e percentile), et de l’anticoagulant lupique (LA) selon les directives de la Société internationale de thrombose et d’hémostase (sous-comité scientifique sur l’anticoagulant lupique/les anticorps dépendants des phospholipides) . Enfin, les concentrations sériques de C3 et C4 ont été étudiées par immunodiffusion radiale.
Selon le statut anti-dsDNA, nous avons identifié trois groupes de patients :(i)Anti-dsDNA + : patients SLE avec une positivité persistante.(ii)Anti-dsDNA ± : Patients atteints de LED avec une positivité initiale et une négativité ultérieure au cours de l’évolution de la maladie.(iii)Anti-dsDNA – : patients atteints de LED avec une négativité persistante.
Nous avons évalué tous les patients lors de la dernière visite dans notre clinique du lupus. Le statut des anticorps a été évalué pendant toute la durée de la maladie ; par conséquent, les suivis du statut des anticorps correspondaient à la durée de la maladie.
2.3. Évaluation statistique
Nous avons utilisé la version 13.0 du progiciel statistique SPSS. Les variables à distribution normale ont été résumées à l’aide de la moyenne ± l’écart-type (ET) et les variables à distribution non normale par la médiane et l’étendue. Les pourcentages ont été utilisés lorsque cela était approprié. Le test de Mann-Whitney a été effectué en conséquence. Les comparaisons univariées entre les variables nominales ont été calculées à l’aide du test du chi-deux ou du test de Fisher, le cas échéant. Les valeurs bilatérales ont été rapportées ; les valeurs inférieures à 0,05 ont été considérées comme significatives.
3. Résultats
Dans la présente étude, nous avons évalué 393 patients atteints de LED . Deux cent quatre-vingt-dix-sept patients (75,6 %) ont présenté une positivité persistante ou antérieure pour les anti-dsDNA. En regroupant les patients en fonction de leur statut anti-dsDNA, 245 patients (62,3 %) étaient anti-dsDNA +, 52 (13,3 %) anti-dsDNA ±, et 96 (24,4 %) anti-dsDNA -. Concernant les sujets anti-dsDNA ±, les anticorps anti-dsDNA sont devenus négatifs après une période moyenne à partir du diagnostic de ans.
Comme indiqué dans le tableau 1, aucune différence significative entre les trois groupes de patients n’a été identifiée concernant la répartition par sexe, l’âge moyen et la durée moyenne de la maladie.
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| a : anti-dsDNA + versus anti-dsDNA ± ; b : anti-dsDNA ± versus anti-dsDNA – ; c : anti-dsDNA + versus anti-dsDNA -. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Nous avons évalué les données concernant la distribution des caractéristiques cliniques (figure 1), des paramètres de laboratoire (figure 2) et des thérapies (figure 3) dans les trois groupes de sujets.
L’atteinte rénale était significativement plus fréquente chez les patients anti-dsDNA + (73 patients, 30,2%) par rapport aux anti-dsDNA ± (11 patients, 21,1%) et aux anti-dsDNA – (18 patients, 18,7%) ( pour les deux comparaisons, figure 1). A l’inverse, la sérosité a été significativement plus fréquente chez les anti-dsDNA – (79 patients, 82,3%) que chez les anti-dsDNA + et les anti-dsDNA ± (51 (20,8%) et 7 patients (13,4%), respectivement ; , Figure 1).
Concernant les anomalies immunologiques (Figure 2), les différents auto-anticorps ont montré une distribution similaire dans les trois groupes, à l’exception des anti-RNP qui étaient significativement plus fréquents dans les groupes anti-dsDNA + et anti-dsDNA ± , par rapport aux anti-dsDNA – . De même, la réduction des taux sériques de C4 a résulté plus fréquente dans les groupes anti-dsDNA + et anti-dsDNA ± que dans les groupes anti-dsDNA – (21 (21,8%) patients ; pour les deux comparaisons, Figure 2).
Dans les anti-dsDNA +, nous avons effectué une comparaison entre les patients avec et sans anticorps anti-RNP : les patients avec anti-RNP + ont montré plus fréquemment des manifestations cutanées par rapport à ceux des anti-RNP négatifs (70,0% contre 49,3%, ). De plus, la fréquence des anti-Sm était plus élevée chez les patients avec anti-RNP par rapport aux patients négatifs (57,5% contre 4,6%, ).
Enfin, une approche thérapeutique similaire a été appliquée dans les trois groupes de patients, avec un pourcentage similaire d’immunosuppresseurs, à l’exception de la ciclosporine A qui a été plus fréquemment prescrite chez les patients anti-dsDNA + (60 patients, 24.5%) par rapport aux patients anti-dsDNA ± et anti-dsDNA – (9 (17,3%) et 12 (12,5%) patients, respectivement ; Figure 3).
En outre, nous avons concentré notre attention sur les anti-dsDNA ± (patients atteints de LED avec une positivité initiale et une négativité ultérieure au cours de la maladie). Afin d’évaluer les changements de l’activité de la maladie, nous avons évalué les valeurs moyennes de l’ECLAM avant (années moyennes de suivi) et après (années moyennes de suivi) la modification de l’anti-dsDNA. Aucune différence significative n’a été identifiée dans les valeurs moyennes de l’ECLAM avant et après le retour à des résultats négatifs ( versus , ; Figure 4). De plus, la comparaison des valeurs moyennes des ECLAM entre les patients anti-dsDNA ± et anti-dsDNA + n’a pas montré de différence significative ( versus , ).
Ce résultat a été confirmé indirectement par l’évaluation du traitement dans ce groupe de patients : 46,1% des patients ont conservé le même traitement quelle que soit la modification de l’anti-ADNd. Néanmoins, 17,3% de la population devenue négative aux anti-dsDNA ont nécessité l’introduction d’un nouveau traitement immunosuppresseur.
4. Discussion
Les résultats de la présente étude ont permis d’identifier une association entre la positivité persistante ou antérieure aux anti-dsDNA et des caractéristiques cliniques (atteinte rénale) et immunologiques spécifiques (réduction des taux sériques de C4, positivité aux anticorps anti-RNP). Inversement, les patients négatifs pour les anti-dsDNA semblent présenter un tableau clinique caractérisé par une prévalence plus élevée de sérosité. De plus, les patients connaissant la modification du statut anti-dsDNA au cours de la maladie ne semblent pas représenter un sous-groupe spécifique.
Le LED est une maladie auto-immune, impliquant potentiellement tout organe/système, avec une évolution rémittente-rémittente . D’un point de vue pathogénétique, la production de plusieurs auto-anticorps caractérise la maladie. Parmi ceux-ci, les anti-DNA représentent la marque distinctive des patients atteints de LED et ont une valeur diagnostique étant donné leur forte spécificité. De plus, la présence d’anti-dsDNA a été associée à un schéma pathologique plus sévère caractérisé par une atteinte rénale, et une augmentation du titre peut prédire une rechute de la maladie .
Malgré ces considérations sur le rôle des anti-dsDNA, un intérêt croissant est consacré à d’autres anticorps détectés dans le sérum des patients atteints de LED, comme le montrent les critères de classification récemment proposés par les Systemic Lupus International Collaborating Clinics . En effet, cette nouvelle classification se caractérise par la modification des items immunologiques : les auto-anticorps autres que les anti-DNA, tels que les anti-Sm, les LA, les anti-CL et les anti-β2GPI, ont été considérés comme un critère unique, déterminant le plus grand poids de ces anticorps dans la classification des patients atteints de LED .
D’autre part, les données de la littérature suggèrent une association entre différents auto-anticorps et des manifestations cliniques spécifiques, comme les anti-dsDNA et la néphrite lupique, les anti-SSA/SSB et les symptômes de la sicca, et les anti-RNP et le phénomène de Raynaud . En 2005, To et Petri ont identifié différents groupes d’autoanticorps dans une grande cohorte de patients atteints de LED. Les auteurs ont suggéré que le cluster Sm/RNP représente le sous-ensemble le plus bénin, avec une atteinte cutanée plus fréquente et des manifestations rénales et hématologiques moins fréquentes. A l’inverse, le cluster anti-dsDNA/LA/anti-CL est caractérisé par des manifestations neuropsychiatriques et des événements thrombotiques .
Dans la présente cohorte, nous avons enregistré une fréquence d’anti-dsDNA supérieure à 70% qui est similaire aux données rapportées dans la littérature pour d’autres populations caucasiennes de SLE . La positivité persistante ou antérieure des anti-dsDNA semble identifier un sous-ensemble de SLE caractérisé par la positivité des anti-RNP et la réduction des taux sériques de C4. De plus, la fréquence significativement plus élevée de l’atteinte rénale chez les patients positifs de manière persistante est en accord avec les données des études épidémiologiques, confirmant ainsi le rôle pathogène des anti-DNA dans l’atteinte rénale. De plus, l’association avec de faibles taux sériques de C4 confirme le lien entre les anti-DNA et le complément chez les patients atteints de LED avec des manifestations rénales. Des preuves récentes suggèrent l’influence des récepteurs du complément dans le développement des anti-dsDNA en participant à la clairance des complexes immunitaires et/ou en modulant l’activation des cellules B en réponse à l’antigène .
L’association avec une fréquence plus élevée d’anti-RNP pourrait être difficile à interpréter. Comme on le sait, les patients affectés par une connectivite mixte sont fréquemment positifs pour ces auto-anticorps, avec une fréquence atteignant 100 % . Chez les patients atteints de LED, la présence d’anti-RNP varie de 10 à 30 % et est associée à des manifestations spécifiques, telles que l’arthrite et le phénomène de Raynaud .
En outre, selon les données de l’analyse susmentionnée menée par To et Petri, le cluster Sm/RNP semble être le sous-ensemble le plus bénin, avec une implication rénale moins fréquente . Dans notre cohorte, la présence d’une atteinte articulaire et du phénomène de Raynaud est similaire dans les trois groupes de patients. Ces résultats pourraient s’expliquer par l’origine ethnique différente des cohortes évaluées. Dans la cohorte précédente, moins de 60 % des patients atteints de LED évalués étaient caucasiens ; à l’inverse, presque tous les patients atteints de LED évalués dans la présente analyse sont caucasiens .
De plus, nous avons analysé le groupe de patients atteints de LED durablement négatifs pour les anti-dsDNA, identifiant une fréquence significativement plus élevée de sérosite par rapport aux patients positifs pour les anti-dsDNA. Les données de la littérature décrivent la sérosite comme une manifestation fréquente du LED, en particulier la péricardite (8-48% des patients) et la pleurésie (30-45%) . Dans notre analyse, la fréquence de la sérosite chez les patients négatifs aux anti-DNA persistants a été supérieure à 80 %. Plusieurs auteurs ont rapporté l’association entre la sérosite et la positivité pour les anticorps anti-SSA/SSB, non confirmée dans notre cohorte. Certainement, une limite à considérer est le nombre relativement faible de patients dans ce groupe (96 sujets), déterminant la prudence dans l’interprétation des résultats. À la lumière des caractéristiques de ce groupe, une meilleure analyse, en évaluant une plus grande population, pourrait être très intéressante afin de caractériser ces patients atteints de LED et de modifier certains aspects strictement liés à la positivité des anti-DNA. Par exemple, les médicaments biologiques, tels que le belimumab, pourraient être prescrits exclusivement chez les patients présentant une positivité pour les anti-dsDNA, en considérant la maladie active uniquement chez ces patients.
Un contexte génétique différent pourrait expliquer ces différences. Le LED est une maladie multifactorielle dans laquelle les facteurs génétiques et environnementaux interagissent, déterminant le développement de la maladie . Le fond génétique pourrait expliquer non seulement la susceptibilité à la maladie mais aussi la production d’auto-anticorps. L’étude d’association à l’échelle du génome, menée par Chung et ses collègues en 2011, a démontré que de nombreux gènes associés au LED précédemment identifiés sont plus fortement associés à la production d’anti-dsDNA qu’à la susceptibilité à la maladie . Les auteurs ont démontré l’association entre les polymorphismes (SNP) situés dans les régions MHC, STAT4, IRF5 et ITGAM et la positivité des anticorps anti-dsDNA. À l’inverse, seuls les SNP situés dans les régions MHC et IRF5 ont été identifiés chez les patients négatifs . Ces résultats suggèrent que certaines variantes génétiques pourraient être considérées comme des » loci de propension aux autoanticorps » plutôt que des » loci de susceptibilité au LED » . Enfin, pour la première fois, la présente étude a analysé un groupe particulier de patients atteints de LED, à savoir ceux qui présentent une positivité initiale puis une négativité ultérieure des anticorps anti-ADNd. L’évaluation de ce groupe a permis de dégager certains points à prendre en considération. Tout d’abord, la seule différence clinique et de laboratoire identifiée chez les patients qui deviennent négatifs pour les anti-dsDNA par rapport aux patients qui restent positifs était une fréquence plus faible d’atteinte rénale. De plus, la modification du statut des auto-anticorps n’était pas associée à un changement de l’activité de la maladie, comme le montre l’absence de différence significative dans les valeurs moyennes de l’ECLAM avant et après le changement de statut. Nous avons choisi d’évaluer l’activité de la maladie par l’ECLAM, car cet indice n’inclut pas le dosage des anti-dsDNA parmi les éléments évalués, contrairement à d’autres indices d’activité de la maladie tels que le SLE Disease Activity (SLEDAI) . Cette observation est renforcée par l’évaluation des stratégies thérapeutiques adoptées dans ce groupe de patients après les modifications du statut anti-dsDNA. Près de la moitié des patients ont conservé le même traitement et 17,3 % ont nécessité l’introduction d’un nouvel immunosuppresseur. L’ensemble de ces résultats suggère que la présence d’anti-dsDNA est associée à un sous-ensemble spécifique de la maladie avec des caractéristiques cliniques et de laboratoire particulières, qui ne changent pas lorsque les anti-dsDNA deviennent négatifs, en maintenant un aspect similaire également en termes d’activité de la maladie. Au contraire, le statut négatif persistant des anti-dsDNA semble identifier un autre sous-ensemble de patients, avec des caractéristiques cliniques particulières, notamment la sérosité.
Conflit d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.
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