La phosphatidylcholine (PC), a été l’un des premiers amphiphiles biologiques à être découvert (Gobley, 1874). La découverte de la PC a été facilitée par la combinaison de sa dissolution facile dans le chloroforme et de sa grande abondance. Dans la première moitié du 20e siècle, il est devenu évident que le PC constituait une partie importante des membranes. Cela a conduit à un effort de recherche considérable pour élucider ses propriétés biophysiques (Chapman et al., 1977 ; Eliasz et al., 1976 ; Salsbury et al., 1970). Ces recherches ont eu lieu en même temps que l’avènement du modèle de mosaïque fluide de la structure membranaire (Singer & Nicolson, 1971, 1972), conduisant à une opinion répandue selon laquelle ce lipide était un élément de construction cellulaire, analogue aux briques d’argile cuite utilisées pour construire des maisons.
Cette opinion a commencé à changer lorsqu’on a découvert que le PC est un lipide de stockage des résidus arachidonoyles (Bills & Silver, 1975 ; Kramer & Deykin, 1983 ; Ziboh & Lord, 1979). Ces observations étaient frappantes car elles suggéraient pour la première fois que le PC joue un rôle dans des processus qui ne sont pas exclusivement physiques. En l’occurrence, certains acides gras des PC sont utilisés dans les voies de la prostaglandine à l’origine des réponses (Bills & Silver, 1975 ; Ziboh & Lord, 1979). Ici, nous passons en revue plusieurs avancées récentes ont élargi la notion que le PC n’est pas seulement une sorte de brique cellulaire.
Un exemple récemment découvert est la relation entre les PC et les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR). Les PPAR sont des protéines récepteurs nucléaires qui ont des rôles régulateurs dans l’expression des gènes et deviennent de plus en plus populaires comme cibles de médicaments. Chakravarthy et al. (2009) ont découvert qu’une isoforme commune (espèce moléculaire) du PC, la 1-palmitoyl-2-oléoyl-sn-glycérol-3-phosphocholine (16:0/18:1 PC, POPC), sert de ligand endogène pour le récepteur nucléaire PPARα dans les hépatocytes. PPARα est un facteur de transcription régulant l’expression de nombreux gènes qui régissent le métabolisme des lipides (Kersten, 2014).
L’expression génique qui découle de l’activation de PPARα est réduite lorsque la synthase des acides gras (FAS) ou l’enzyme de biosynthèse du PC CEPT1, toutes deux requises pour la présence de POPC, sont inactivées. En outre, on a constaté que les agonistes établis du PPARα entraient en compétition avec le POPC pour la liaison. L’interaction du POPC avec les autres PPAR était beaucoup plus faible (PPARδ) ou même absente (PPARγ). L’injection de POPC dans la veine porte hépatique de sujets vivants (souris) pendant plusieurs jours a été suivie d’une augmentation de l’expression génique dépendante de PPARα et d’une diminution de la stéatose hépatique (Chakravarthy et al., 2009). Ces résultats sont surprenants car ils impliquent que ce qui semble être une isoforme plutôt ordinaire du PC, bien connu comme un lipide structurel, est capable d’influencer l’expression génique chez les mammifères avec une spécificité étroite. L’observation du PCP en tant que molécule de signalisation est soutenue par son abondance relativement faible dans le foie.
La spécificité de ce système devient encore plus frappante à la lumière d’une étude d’un autre PPAR. On a découvert que le récepteur nucléaire hépatocytaire PPARδ contrôle une voie lipogénique dans le foie qui régule l’absorption des acides gras et la β-oxydation par le muscle. Liu et al. ont identifié la 1-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycerol-3-phosphocholine (18:0/18:1 PC, SOPC) comme le lipide sérique régulé par l’activité PPARδ hépatique diurne (Liu et al., 2013). Le SOPC, mais pas le POPC, effectue donc une réduction des niveaux postprandiaux (après avoir mangé) de triglycérides et augmente l’utilisation des acides gras par le biais des récepteurs PPARα dans les cellules musculaires.
Ensemble, ces fonctions de signalisation du POPC et du SOPC montrent non seulement qu’au moins deux espèces moléculaires de PC sont impliquées dans des aspects apparentés mais distincts du métabolisme des graisses, mais suggèrent également que les protéines impliquées, à savoir.c’est-à-dire le PPARα hépatique et un effecteur en amont du PPARα musculaire (ou peut-être le PPARα musculaire lui-même), sont suffisamment spécifiques pour pouvoir distinguer des isoformes de PC aussi similaires que le SOPC et le POPC.
Des recherches récentes sur le récepteur homologue du foie humain 1 (LRH-1), responsable de la régulation de la biosynthèse des acides biliaires, ont révélé un autre exemple d’une espèce moléculaire de PC spécifique servant d’agoniste. L’activation de LRH-1 du di-lauroyl PC (di-C12:0 PC, DLPC) était environ deux fois supérieure à celle du di-caproyl PC (di-C10:0 PC) et quatre fois supérieure à celle du di-myristoyl PC (di-14:0 PC). Le dipalmitoyl PC (di-16:0 PC, DPPC) n’a pas du tout activé le récepteur (Lee et al., 2011). La plus grande activité a été induite par le di-undécanoyl PC (di-C11:0 PC, DUPC), mais l’agoniste de ce récepteur in vivo devrait être le DLPC. La DLPC et la DUPC n’ont pas activé PPARα. La spectrométrie de masse a montré le déplacement des lipides d’Escherichia coli par la DLPC dans le domaine de liaison aux lipides de LRH-1 exprimé de manière hétérologue (dans E. coli), mais pas par la DPPC. Des tests in vivo (murins), ont montré que la DLPC administrée affectait l’expression des gènes cibles de LRH-1 et réduisait les triglycérides hépatiques et le glucose sérique. Le traitement par DLPC de souris résistantes à l’insuline a diminué la stéatose hépatique et amélioré l’homéostasie du glucose. Ces résultats ont été confirmés par l’observation que les effets anti-diabète et lipotropes sont perdus dans les knockouts Lrh-1 spécifiques au foie. Ces travaux ont permis d’établir clairement l’existence d’une voie de signalisation phosphatidylcholine dépendante de LRH-1 qui régule le métabolisme des acides biliaires et l’homéostasie du glucose.
Musille et al. (2012) se sont appuyés sur les travaux de Lee et al. en explorant la structure de LRH-1 lorsqu’elle est liée à la DLPC et à d’autres lipides et lorsqu’elle est non liée, en utilisant des données cristallographiques. Ces travaux ont révélé que LRH-1 subit des changements de conformation en réponse à la liaison d’un ligand lipidique qui dépendent de la composition en acides gras du lipide. En outre, l’activité de la DLPC sur LRH-1 est décrite comme un agoniste typique, dans la mesure où elle favorise le recrutement de co-activateurs et défavorise la liaison de répresseurs. Cela contribue à l’importance de la LRH-1 en tant que cible thérapeutique. Une question saillante soulevée par ces études, qui nécessite probablement une approche interdisciplinaire, est le mécanisme moléculaire par lequel les protéines des récepteurs nucléaires se lient à leurs ligands PC particuliers.
Il existe également des preuves pour au moins deux rôles distincts pour le PC dans la transduction de l’insuline (Ersoy et al., 2013 ; Sakai et al., 2014). La protéine de transfert de la phosphatidylcholine (PC-TP, également connue sous le nom de StARD2), avec sa capacité à échanger des molécules de PC entre les bicouches lipidiques, est le prototype d’une protéine de liaison aux lipides spécifique de la PC. Bien que cette protéine ait d’abord été considérée comme un transporteur de lipides intermembranaire, des preuves plus récentes indiquent que le rôle principal de PC-TP est celui d’un capteur de lipides. Ersoy et al. (2013) ont inhibé la PC-TP avec la petite molécule A1 et ont observé une augmentation des concentrations à l’état d’équilibre du substrat 2 du récepteur de l’insuline (IRS2). L’A1 est un sulfonamide (Shishova et al., 2011) qui déplace les molécules de PC du site de liaison de la PC-TP. IRS2 est un effecteur important de la signalisation de l’insuline qui est atténué dans le diabète. Il n’est pas clair si la nature de l’espèce moléculaire PC liée au PC-TP joue un rôle, cependant, des travaux antérieurs de Kasurinen et al. (1990) ont montré que l’affinité du PC-TP pour le PC augmentait avec le nombre de liaisons insaturées sur l’acide gras sn-2.
Les PC saturés peuvent être indirectement impliqués dans la régulation de l’homéostasie du glucose en fournissant un substrat pour la diglycéride kinase delta (DGKδ) qui régule l’absorption du glucose dans les cellules musculaires. L’expression de DGKδ est réduite dans le diabète de type 2, et il a été démontré que la déficience en DGKδ provoque une résistance à l’insuline (Chibalin et al., 2008). DGKδ phosphoryle les diglycérides (DG) pour donner de l’acide phosphatidique (AP) ; à l’heure actuelle, il n’est pas clair si une accumulation de DG ou un manque d’AP cause le défaut. Sakai et al. (2014) ont signalé que les diglycérides affectés contiennent généralement des résidus d’acide palmitique (16:0). Ce processus dépend de la phospholipase-C spécifique du PC (PC-PLC), car l’ajout d’un inhibiteur de cette lipase, D609, a réduit de manière significative l’activité de DGKδ stimulée par le glucose. Cela suggère que les produits glycérides de l’activité de PC-PLC sont nécessaires à l’activité de DGKδ, ce qui est soutenu par l’observation que PC-PLC co-immunoprécipite avec DGKδ, suggérant que les deux protéines sont adjacentes in vivo assurant que la disponibilité du substrat à DGKδ est élevée (Sakai et al., 2014). Ceci est important car ces glycérides contenant des palmitoyles sont distincts des isoformes poly-insaturées de DG qui proviennent généralement d’autres sources. La preuve de la conversion du PC en DG, puis en PA, soulève la question de savoir comment ces changements affectent le comportement physique local de la membrane. La conversion du PC en DG est connue depuis un certain temps pour avoir une influence physique sur les systèmes membranaires (Riske & Döbereiner, 2003) (voir Goñi et al, 2012, pour une revue), mais il n’est pas immédiatement clair quels pourraient être les effets in vivo.
Une isoforme unique de PC, 1-oléoyl-2-palmitoyl-sn-glycérol-3-phosphocholine (OPPC) a été impliquée dans la compartimentation fonctionnelle de la membrane plasmique des neurones (Kuge et al., 2014). Les preuves expérimentales sont largement basées sur un anticorps monoclonal qui reconnaît spécifiquement les (lyso-)PCs avec l’acide oléique installé en position sn-1 dans la membrane plasmique neuronale. Les données suggèrent que le remodelage de la chaîne acyle du PC stimulé par le NGF génère localement des OPPC, un processus catalysé par une phospholipase A1 et une acyltransférase enrichie dans les pointes d’axones en développement. Kuge et al. (2014) proposent que l’OPPC attire un sous-ensemble de protéines membranaires intégrales et définit ainsi un compartiment membranaire dans la membrane plasmique neuronale présynaptique.
Ces résultats récents montrent que les isoformes de PC ont des rôles pivots dans les cellules de mammifères qui ne sont pas directement liés au rôle de la PC en tant que composant structurel majeur des membranes biologiques. Ces rôles incluent la régulation des gènes et le contrôle homéostatique de la concentration de glucose dans le sérum. Notamment, la spécificité des isoformes de PC dans ces processus est assez claire, avec des récepteurs capables de différencier les PC avec différents résidus d’acides gras. Cela invite à spéculer que les enzymes responsables de la production des PC sont impliquées non seulement dans la direction des propriétés physiques des membranes des mammifères, mais aussi dans certaines des activités métaboliques les plus fondamentales de l’organisme.
Cette preuve que le PC a un rôle biologique important qui peut être tout à fait distinct de son rôle structurel arrive en même temps que des indications que les inositides, des lipides que l’on pensait être exclusivement des lipides de signalisation ou leurs précurseurs chez les eucaryotes, peuvent avoir un fort impact physique sur les membranes (Furse, 2015 ; Zhendre et al, 2011). Cela soutient l’idée que les classes de phospholipides ont plus d’un rôle in vivo, et suggère qu’il n’est pas possible de prédire quel sera le rôle ultime d’une isoforme de phospholipide donnée, car il existe maintenant plusieurs exemples de lipides qui ont une structure très similaire mais présentent une différence considérable en termes de bioactivité.
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