Edgar Engleman
Le diabète de type 2 est susceptible d’avoir ses racines dans une réaction auto-immune profonde dans le corps, selon des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Stanford et de l’université de Toronto. Cette découverte, couplée à une étude similaire menée par le même groupe en 2009, fait passer ce trouble dans une catégorie entièrement nouvelle et inattendue qui ouvre la porte à de nouvelles thérapies potentielles.
Une thérapie possible qui s’est avérée efficace chez les souris de laboratoire, un anticorps appelé anti-CD20, est déjà approuvée pour être utilisée chez l’homme pour traiter certains cancers du sang et des maladies auto-immunes, bien que les chercheurs disent que des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si elle pourrait fonctionner contre le diabète chez l’homme.
« Nous sommes en train de redéfinir l’une des maladies les plus courantes en Amérique comme une maladie auto-immune, plutôt qu’une maladie purement métabolique », a déclaré Daniel Winer, MD, ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire du professeur de pathologie de Stanford, Edgar Engleman, MD. « Ce travail va changer la façon dont les gens pensent à l’obésité, et aura probablement un impact sur la médecine pour les années à venir, car les médecins commencent à se tourner vers des traitements immunomodulateurs pour le diabète de type 2. »
Presque tous les médicaments contre le diabète de type 2 commercialisés aujourd’hui sont conçus pour contrôler les niveaux élevés de sucre dans le sang d’un patient – un symptôme de l’incapacité du corps à répondre correctement à l’insuline. Cependant, les chercheurs ont découvert que l’anti-CD20, qui cible et élimine les cellules B matures, pouvait empêcher complètement le développement du diabète de type 2 chez des souris de laboratoire prédisposées à cette maladie et ramener leur taux de glycémie à la normale. Les chercheurs pensent que la résistance à l’insuline apparaît lorsque les cellules B et d’autres cellules immunitaires réagissent contre les propres tissus de l’organisme.
L’homologue humain de l’anti-CD20, appelé rituximab, est vendu sous les noms commerciaux Rituxan et MabThera.
La recherche a été publiée en ligne le 17 avril dans Nature Medicine. Engleman, qui dirige le centre du sang de Stanford et est membre du centre du cancer de Stanford, est l’auteur principal de la recherche. Daniel Winer est l’un des trois co-auteurs principaux ; les autres sont son frère jumeau Shawn Winer, MD, PhD, de l’Hôpital pour enfants malades de l’Université de Toronto, et Lei Shen, MD, PhD, associé de recherche à Stanford. Daniel Winer est maintenant pathologiste endocrinien au Réseau universitaire de santé de l’Université de Toronto.
Daniel Winer (à gauche) et Shawn Winer ont collaboré à une recherche montrant que le diabète de type 2 pourrait être une maladie auto-immune.
Les résultats brouillent les frontières entre le diabète de type 2 (que l’on pensait être principalement une maladie métabolique) et le diabète de type 1 (ou juvénile). Le diabète de type-2 survient lorsque les tissus d’une personne deviennent progressivement résistants à l’insuline, une hormone nécessaire à l’organisme pour métaboliser correctement le glucose alimentaire. Le diabète de type 1 survient lorsque le système immunitaire attaque et détruit les cellules productrices d’insuline dans le pancréas.
La cause profonde de la résistance à l’insuline dans le diabète de type 2 n’est pas connue, mais elle est associée à l’obésité et peut être héréditaire. Il y a plusieurs années, Daniel et Shawn Winer ont commencé à émettre l’hypothèse que différents types de cellules immunitaires, y compris les cellules T et les cellules B, peuvent provoquer une inflammation dans le tissu adipeux qui entoure et coussine les organes du corps. Cette inflammation se produit chez les souris soumises à un régime riche en graisses et en calories, lorsque les cellules adipeuses en croissance rapide dépassent leur apport sanguin et commencent à mourir. (On l’observe également chez les humains atteints de diabète de type 2.) Les cellules mourantes crachent leur contenu, et les cellules du système immunitaire appelées macrophages sont appelées à faire le ménage.
« Cette réaction immunitaire provoque des ravages dans le tissu adipeux », a déclaré Engleman, « et nous avons découvert qu’elle implique deux autres cellules du système immunitaire – les cellules T et les cellules B – en plus des macrophages. » L’attaque du système immunitaire qui en résulte inhibe la capacité des cellules adipeuses restantes à répondre à l’insuline et provoque la libération d’acides gras dans le sang. Cela met en branle une cascade physiologique qui conduit à la maladie du foie gras, à l’hypercholestérolémie, à l’hypertension artérielle et à une résistance accrue à l’insuline dans tout l’organisme.
Pour tester leur théorie, les chercheurs ont étudié l’effet du blocage de cette réponse immunitaire précoce à l’inflammation chez des souris de laboratoire nourries avec un régime riche en graisses et en calories. Sans traitement, après plusieurs semaines de régime, les souris ont commencé à devenir obèses et leur glycémie à grimper. Dans les travaux de 2009, également publiés dans Nature Medicine (dont Shawn Winer était le premier auteur), les chercheurs ont montré que le blocage de l’action des lymphocytes T pathogènes pouvait empêcher les souris de développer un diabète. Dans les travaux actuels, les chercheurs ont porté leur attention sur les cellules B.
Lei Shen
« Ce qui est intéressant avec les cellules B, c’est qu’en plus de stimuler les cellules T, elles produisent également des anticorps, qui peuvent avoir des effets de grande portée », a déclaré Shawn Winer. « Les anticorps sont généralement impliqués dans la protection de l’organisme contre les infections, mais ils peuvent aussi provoquer des maladies. »
Les chercheurs ont constaté que des souris génétiquement modifiées pour être dépourvues de cellules B étaient protégées contre le développement d’une résistance à l’insuline, même lorsqu’elles devenaient obèses en suivant un régime riche en graisses. Cependant, l’injection à ces souris de cellules B ou d’anticorps purifiés provenant de souris obèses et résistantes à l’insuline a considérablement altéré leur capacité à métaboliser le glucose et a provoqué une augmentation de leur taux d’insuline à jeun.
Il est clair que les anticorps jouent un rôle important dans la résistance à l’insuline chez les souris. Mais qu’en est-il des personnes ? Pour le savoir, les chercheurs ont étudié 32 personnes en surpoids, appariées en âge et en poids, qui ne différaient que par leur sensibilité à l’insuline.
« Nous avons pu montrer que les personnes présentant une résistance à l’insuline fabriquent des anticorps contre un groupe sélectionné de leurs propres protéines », a déclaré Engleman. « En revanche, les personnes en surpoids égal qui ne sont pas résistantes à l’insuline n’expriment pas ces anticorps. »
« C’est très suggestif que votre corps cible ses propres protéines dans le cadre du développement de la résistance à l’insuline », a déclaré Daniel Winer. « Cela relie vraiment le concept de résistance à l’insuline à l’auto-immunité. Inversement, si nous pouvions identifier un panel d’anticorps susceptibles de protéger contre le développement de la résistance à l’insuline, nous pourrions commencer à réfléchir à un vaccin pour prévenir le diabète de type 2. » Les vaccins pourraient être utilisés pour induire l’expression d’anticorps et de réponses immunitaires protectrices, plutôt que nocives, estime Winer.
Enfin, les chercheurs ont testé l’effet de l’anticorps anti-CD20 chez des souris nourries avec le régime riche en graisses pendant six semaines. Comme son homologue approuvé par la FDA, le Rituximab, l’anticorps anti-CD20 de la souris se fixe sur les cellules B matures et les cible pour les détruire. Cependant, il n’empêche pas définitivement l’organisme de générer de nouvelles cellules B pour remplacer celles qui sont perdues.
Les chercheurs ont constaté que les souris traitées avec l’anti-CD20 présentaient des améliorations significatives de leur capacité à métaboliser le glucose et de leur taux d’insuline à jeun. Un traitement a duré environ 40 jours, au bout desquels une nouvelle récolte de cellules B était arrivée à maturité et les souris ont recommencé à développer une résistance à l’insuline.
Malgré l’efficacité du traitement chez les souris, les chercheurs mettent en garde contre l’hypothèse que le rituximab fonctionnera chez les humains atteints de diabète de type 2 établi.
« Ces animaux étaient encore au stade de développement de la maladie », a déclaré Engleman, « et tant que nous n’aurons pas effectué les essais cliniques pour évaluer cette approche chez les humains, nous ne pourrons pas tirer de conclusions. Mais nos résultats suggèrent fortement que la modulation immunitaire devrait être considérée comme une thérapie humaine potentielle. D’ici là, cependant, le régime alimentaire et l’exercice physique restent les meilleurs moyens de prévenir le diabète de type 2 chez l’homme. »
Les chercheurs supplémentaires de Stanford impliqués dans l’étude comprennent les étudiants diplômés Mike Alonso, Matt Davidson, Hweixian Leong et Justin Kenkel ; les chercheurs postdoctoraux Persis Wadia, PhD, et Maria Caimol, MD ; l’associé de recherche Alec Glassford ; le professeur adjoint de médecine Tracey McLaughlin, MD ; et le professeur adjoint de médecine David Miklos, MD.
La recherche a été financée par les National Institutes of Health. Daniel et Shawn Winer, ainsi que l’Université de Stanford et l’Hôpital pour enfants malades de Toronto, ont déposé des demandes de brevet conjointes sur l’utilisation d’agents modulateurs de cellules B et d’anticorps pour le traitement de la résistance à l’insuline et des tests de diagnostic des auto-anticorps pour la gestion de la résistance à l’insuline.
Des informations sur les départements de pathologie et de médecine de Stanford, qui ont également soutenu ces travaux, sont disponibles sur les sites http://pathology.stanford.edu/ et http://medicine.stanford.edu/.
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