Inizia come molti altri test nell’ambulatorio del medico: una rapida strisciata all’interno delle narici con quello che sembra un cotton fioc gigante, che viene poi immerso in un mezzo progettato per mantenere il campione fresco.
Ma è quello che succede dopo che rende il test Xpert Xpress diverso. Un tecnico mette il campione nella macchina, che poi fa delle copie di tutte le informazioni genetiche che contiene. I rilevatori di fluorescenza scansionano la presenza di geni specifici. In meno di mezz’ora, il medico sa con quasi certezza quale virus dell’influenza – se c’è – è presente nel tratto respiratorio del paziente.
Lo sviluppatore dello Xpert Xpress, Cepheid con sede a Sunnyvale, California, pensa che test molecolari rapidi come questo trasformeranno la diagnosi dell’influenza. E altre compagnie farmaceutiche come Abbott, con sede a Chicago, Illinois, e Roche di Basilea, Svizzera, hanno creato strumenti diagnostici simili. Da quando questi test sono stati lanciati negli Stati Uniti diversi anni fa, i medici si sono entusiasmati per la loro velocità e accuratezza, che secondo loro rende facili le decisioni di trattamento e riduce il peso della malattia. Ma alcuni problemi, tra cui i costi elevati e il rischio di contaminazione del campione, rendono difficile prevedere se questi test diventeranno lo strumento diagnostico standard.
RISULTATI INCONSISTENTI
L’influenza taglia una striscia stagionale di distruzione in tutto il mondo, portando a più di 200.000 ricoveri e 30.000 morti ogni anno nei soli Stati Uniti. Il virus è altamente contagioso ma curabile, quindi è importante identificarlo il più rapidamente e accuratamente possibile. Oggi, molte persone che visitano una clinica con sintomi influenzali ricevono un test diagnostico rapido dell’influenza (RIDT). A differenza dei test molecolari, come lo Xpert Xpress, i RIDT contengono un anticorpo che si attacca a una proteina dell’antigene del virus dell’influenza, cambiando tipicamente colore per mostrare un risultato positivo.
Il vantaggio principale dei RIDT è la loro velocità – producono un risultato in meno di 30 minuti. Ma a volte forniscono risultati scadenti. “È necessario che ci sia molta influenza, e se non ce n’è abbastanza, si ottiene un risultato negativo”, dice Neil Anderson, che studia le malattie infettive alla Washington University School of Medicine di St Louis, Missouri. I bambini tendono a spargere un sacco di particelle di virus, aggiunge, ma alcuni adulti non producono abbastanza per dare un risultato positivo del test anche se hanno sintomi gravi.
I risultati falsi negativi sono quindi un grosso problema. In uno studio clinico1 che ha coinvolto 600 persone, il 77% di quelli con l’influenza ha inizialmente ricevuto un risultato negativo errato da un RIDT. Sono stati sviluppati RIDT più recenti per affrontare questi problemi di precisione, ma diversi ricercatori dicono che anche questi non sono ancora abbastanza sensibili per essere affidabili. Un altro tipo di test rapido sull’influenza, noto come test di immunofluorescenza, ha problemi di affidabilità simili.
I test molecolari rapidi, tuttavia, utilizzano un approccio diverso. Piuttosto che basarsi sulla ricerca di quantità sufficienti di antigene, copiano invece lunghi tratti di codice genetico virale contenuti nel campione. I virus influenzali hanno RNA, quindi i test prima immergono il campione in nucleotidi fatti in laboratorio, creando un filamento di DNA corrispondente. Molteplici cicli di riscaldamento e raffreddamento creano poi molti altri filamenti di DNA. Questo processo, chiamato amplificazione, rende facile rilevare anche piccole quantità di virus. Il test molecolare rapido di Abbott, chiamato ID Now, amplifica il DNA a una temperatura costante. Nel test di Cepheid, gran parte di questa elaborazione del campione avviene in un labirinto di canali di plastica non più larghi di una fiche da poker. Entro 20-30 minuti, la macchina rivela non solo se una persona ha l’influenza, ma quale ceppo e sottotipo del virus influenzale sta causando la malattia.
UN RISULTATO DEFINITIVO
C’è un consenso diffuso sul fatto che i test molecolari rapidi per l’influenza sono molto più accurati dei RIDT. Una meta-analisi del 20172 che ha contrapposto i RIDT ai test molecolari rapidi ha rilevato che entrambi erano accurati per oltre il 98% nell’identificare le persone che non avevano l’influenza; la grande differenza era nelle persone che l’avevano. Usando i RIDT, più del 45% delle persone con l’influenza ha ricevuto falsi negativi, rispetto al solo 8% usando i test molecolari rapidi.
Una maggiore accuratezza migliora anche la velocità della diagnosi perché elimina la necessità di ulteriori test di laboratorio, dice Esther Babady, un microbiologo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York City. Un risultato negativo da un RIDT è trattato come puramente consultivo, dice: “Avrebbero ancora inviare il campione al laboratorio clinico”. I test molecolari cambiano questo protocollo. “Con i test molecolari è fatta”, dice. “
Una diagnosi rapida e accurata permette ai medici di prescrivere il trattamento più velocemente, il che porta notevoli benefici ai pazienti. In uno studio3 su più di 1.400 persone con l’influenza, coloro che hanno preso un farmaco antivirale entro 12 ore dall’inizio della febbre hanno avuto tre giorni di malattia in meno rispetto a quelli che hanno iniziato il trattamento dopo 48 ore. “Ottenere il trattamento prima diminuisce i sintomi”, dice Anderson.
Uno studio del 20194 ha confrontato gli esiti delle donne incinte con sintomi simili all’influenza in due momenti: prima dell’introduzione dei test rapidi dell’influenza molecolare e dopo. Nelle donne con influenza, i tassi di ospedalizzazione erano dell’83% prima dell’introduzione dei test, ma solo del 38% in quelle a cui sono stati dati i test molecolari rapidi, in gran parte perché a queste donne è stato dato un trattamento efficace prima. Le donne che hanno ricevuto i nuovi test hanno anche ricevuto meno della metà delle prescrizioni di antibiotici rispetto a quelle che non l’hanno fatto, perché non c’è alcun beneficio nel prescrivere antibiotici per malattie virali come l’influenza una volta che sono diagnosticate.
Oltre a semplificare il trattamento, i test molecolari rapidi potrebbero anche ridurre il tasso di trasmissione dell’influenza, dice Ritu Banerjee, che studia i farmaci antimicrobici alla Mayo Clinic di Rochester, Minnesota. “Se i pazienti vengono diagnosticati rapidamente con l’influenza usando un test accurato, passeranno meno tempo nelle strutture sanitarie in attesa dei risultati del test”, dice Banerjee, riducendo la possibilità che il virus si diffonda nelle sale d’attesa affollate. Le persone a cui viene data una diagnosi rapida e definitiva potrebbero anche essere più propense a evitare di andare al lavoro o a scuola, aggiunge, abbassando ulteriormente le probabilità di trasmissione.
SLOW UPTAKE
Nonostante i vantaggi dei test molecolari rapidi, gli ospedali e i sistemi sanitari sono stati lenti ad acquistarli. Nel 2016, l’Organizzazione mondiale della sanità ha scoperto che solo il 15% degli ospedali stava usando i test molecolari rapidi per diagnosticare l’influenza. Uno dei maggiori problemi è il costo, dice Babady. Mentre i RIDT costano circa 15 dollari per test, i test molecolari rapidi possono costare fino a 45 dollari, un onere finanziario che molti fornitori di assistenza sanitaria, sia pubblici che privati, farebbero fatica a sostenere. I test molecolari rapidi richiedono anche un forte investimento iniziale in una piattaforma di test, come GeneXpert Xpress di Cepheid o ID Now di Abbott. “In questo momento, tutti devono fare il caso al loro sistema ospedaliero a causa dei costi aggiunti”, dice Anderson.
Alcuni ricercatori sostengono che il costo dei test molecolari rapidi sarebbe pagato dalla riduzione delle complicazioni dell’influenza e dai trattamenti inutili che ne derivano. Un team dell’Università di Newcastle, nel Regno Unito, ha concluso5 che l’adozione di test molecolari rapidi farebbe risparmiare al servizio sanitario nazionale britannico circa 240.000 sterline (295.000 dollari) ogni anno per ogni 1.000 persone con sintomi simili all’influenza, soprattutto perché i pazienti che vengono diagnosticati rapidamente e correttamente consumano meno risorse ospedaliere. Quando si considerano i migliori risultati dei pazienti e l’uso ridotto delle risorse, “i risparmi sui costi arrivano quasi a pareggiare”, dice Anderson, e potrebbero risultare in un beneficio di costo nel tempo.
Un altro problema che ha rallentato l’adozione dei test molecolari rapidi è il rischio di contaminazione. I test molecolari rapidi sono progettati per rilevare e ingrandire frammenti di RNA virale, ma la loro alta sensibilità significa che possono inviare un risultato impreciso se un tecnico di laboratorio ha l’influenza, per esempio, o se un campione viene gestito male. “Il monitoraggio è qualcosa che facciamo costantemente nel laboratorio clinico”, dice Babady. “In un pronto soccorso affollato, diventa molto più complicato”.
Babady non è sicuro se i test molecolari rapidi diventeranno mai comuni. Ma Anderson pensa che i primi adottanti istituzionali – come il suo centro medico all’Università di Washington – potrebbero incoraggiare altri fornitori di servizi sanitari a provare i test, man mano che si accumulano sempre più dati che illustrano come i risultati dei test influenzano i risultati dei pazienti e le linee di fondo degli ospedali.
E i sistemi sanitari convenzionali non sono gli unici potenziali clienti. Come i test diventano più ampiamente accettati, dice Anderson, “li vedrete utilizzati al di fuori delle impostazioni ospedaliere – nelle farmacie, potenzialmente anche nella stanza di un’infermiera in una scuola superiore.”
L’imprevedibilità dell’evoluzione del virus dell’influenza potrebbe essere alla fine ciò che spinge la diagnostica rapida messa a punto nell’uso di routine. Se un ceppo virulento dell’influenza si abbatte su scuole e luoghi di lavoro in pochi anni, un test quasi istantaneo che offre risultati accurati potrebbe essere una prospettiva troppo convincente da ignorare.
- Koul, P. A. et al. Indian J. Med. Microbiol. 33 (suppl.), 26-31 (2016).
- Merckx, J. et al. Ann. Intern. Med. 167, 394-409 (2017).
- Aoki, F. Y. et al. J. Antimicrob. Chemother. 51, 123-129 (2003).
- Anselem, O. et al. PLoS ONE 14, e0217651 (2019).
- Allen, A. J. et al. Diagnost. Prognost. Res. 2, 15 (2018).
Elizabeth Svoboda è una scrittrice scientifica a San Jose, California.
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