Tacrolimus topico nella malattia allergica dell’occhio
I linfociti Th2 svolgono un ruolo fondamentale nella patogenesi della cheratocongiuntivite verale (VKC). I livelli di citochine derivate da Th2, compreso l’mRNA per IL-3, IL-4, IL-5 e IL-13, sono aumentati nei pazienti con VKC. Inoltre, i linfociti Th2 inducono la produzione di IgE attraverso la stimolazione dei linfociti B e portano all’attivazione di mastociti, eosinofili e neutrofili. Nella cheratocongiuntivite atopica (AKC) la risposta cellulo-mediata è diversa da quella della VKC. Nell’AKC, c’è l’espressione di entrambe le citochine Th1 e Th2 nella congiuntiva infiammata con un potenziale coinvolgimento dei meccanismi Th1-mediati. L’inibizione dei linfociti T da parte del tacrolimus può quindi portare all’inibizione del rilascio di citochine infiammatorie e alla diminuzione della stimolazione di altre cellule infiammatorie. Inoltre, gli effetti immunosoppressivi del tacrolimus non si limitano ai linfociti T, ma possono agire anche sulle cellule B, sui neutrofili e sui mastociti portando a un miglioramento dei sintomi e dei segni della VKC.
Diverse forme e concentrazioni di tacrolimus sono state valutate nel trattamento delle malattie oculari allergiche, comprese la VKC refrattaria e la AKC (tabella 1). La principale concentrazione di tacrolimus topico che è stata studiata nella maggior parte degli studi clinici è stata dello 0,1% . Alcuni altri studi hanno valutato concentrazioni inferiori di tacrolimus tra cui 0,005, 0,01, 0,02 e 0,03% . Questi studi hanno dimostrato che anche con basse concentrazioni di tacrolimus, il collirio topico era una modalità di trattamento sicura ed efficace per i pazienti con VKC refrattari ai farmaci convenzionali compresi gli steroidi topici. C’è stato un drammatico miglioramento dei sintomi di prurito, arrossamento, fotofobia, disagio oculare, sensazione di corpo estraneo e lacrimazione. Allo stesso modo, c’è stato un miglioramento dei segni di iperemia congiuntivale, papille congiuntivali, infiltrazione limbare, punti di Trantas e cheratopatia punteggiata superficiale. Inoltre, molti pazienti erano ben controllati con il solo tacrolimus topico senza l’aggiunta di altri farmaci. Tuttavia, è stato notato che l’uso a lungo termine del farmaco era necessario per controllare la malattia. Qualsiasi tentativo di interrompere il tacrolimus topico durante la malattia attiva è associato a una ricomparsa immediata dei sintomi.
Tacrolimus topico nell’uveite anteriore
L’uveite è una malattia infiammatoria che minaccia la vista e che colpisce tutte le età e rimane una causa significativa di perdita della vista. L’uveite può essere idiopatica o associata a una malattia sistemica sottostante. Queste malattie sistemiche possono essere infettive o guidate da meccanismi autoimmuni. Si ritiene che diverse forme di uveite siano mediate dalle cellule T.
Poiché il tacrolimus inibisce la proliferazione delle cellule T e sopprime il rilascio di citochine infiammatorie, può teoricamente essere usato per ridurre l’attività infiammatoria nei pazienti con uveite. Sono stati condotti diversi studi per valutare l’efficacia del tacrolimus per il trattamento dell’uveite immunomediata. La forma topica di tacrolimus è stata inizialmente valutata negli animali. È stato trovato efficace nell’inibire l’uveite indotta dall’endotossina e l’uveite autoimmune nei modelli sperimentali di uveite. Tuttavia, il tacrolimus ha difficoltà a penetrare nell’epitelio corneale e si accumula nello stroma corneale a causa della sua scarsa solubilità in acqua e del suo peso molecolare relativamente elevato. Ci sono stati diversi studi volti a migliorare la penetrazione corneale e a prolungare il tempo di ritenzione precorneale. I sistemi di consegna dei farmaci su scala nanometrica, come nanoparticelle, cubosomi, nanoemulsioni e liposomi, hanno dimostrato di migliorare la penetrazione corneale e aumentare il tempo di ritenzione. L’iniezione intravitreale di tacrolimus è stata analogamente trovata altamente efficace nel sopprimere il processo in corso di uveite indotta da endotossina in studi su animali. Questo ha portato all’ipotesi che il tacrolimus possa essere utile nella gestione dei pazienti con uveite.
Sulla base del suo successo nel trattamento dell’uveite in modelli animali, sono stati condotti diversi studi per valutare l’efficacia della terapia sistemica con tacrolimus nell’uveite refrattaria. Gli studi che hanno valutato il tacrolimus topico nell’uomo sono scarsi. Taddio et al. hanno dimostrato che il tacrolimus topico 0,1% era efficace nel controllare l’infiammazione intraoculare in 3 bambini con uveite anteriore con VKC coesistente. Il ruolo potenziale del tacrolimus topico nel trattamento dei pazienti con uveite è ancora da determinare. Ulteriori studi sono necessari per individuare la concentrazione ottimale e la formula del tacrolimus topico.
Tacrolimus topico nella sclerite
Normalmente, la sclera umana contiene pochi o nessun macrofago, cellule di Langerhans, neutrofili o linfociti. Dopo l’infiammazione sclerale, c’è un marcato aumento dei linfociti T-helper con un alto rapporto T-helper e T-suppressor. Questi risultati suggeriscono che i linfociti T possono avere un ruolo in alcune forme di sclerite. Il tacrolimus, essendo un inibitore dei linfociti T, può quindi migliorare l’infiammazione in alcune forme di sclerite. L’uso del tacrolimus nel trattamento della sclerite non è ben documentato. Young et al. hanno riportato il successo del tacrolimus sistemico nel trattamento della sclerite necrotizzante resistente indotta chirurgicamente. Miyazaki et al. hanno trovato che l’unguento topico di tacrolimus ha avuto un effetto terapeutico additivo allo steroide topico e ha contribuito a ridurre significativamente l’infiammazione sclerale in 2 pazienti con sclerokeratite. In uno studio di Lee et al., è stato analogamente riscontrato che l’uso supplementare di tacrolimus unguento topico sulla precedente terapia steroidea sistemica e topica, senza aggiungere una terapia immunomodulante sistemica, potrebbe calmare l’infiammazione attiva e aiutare a ridurre lo steroide orale e topico entro 3 mesi in pazienti con sclerite. Potrebbe anche permettere l’uso di uno steroide topico più debole per evitare l’elevazione della IOP o lo sviluppo della cataratta. Tuttavia, si deve sottolineare che si deve fare uno sforzo estremo per diagnosticare e trattare le malattie sistemiche sottostanti, poiché il tacrolimus può migliorare l’infiammazione della sclera solo lasciando la malattia sistemica associata mal gestita.
Tacrolimus topico nella GVHD
La malattia oculare cronica da trapianto contro l’ospite (GVHD) si verifica in circa il 50% dei destinatari di trapianto dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Lo spettro clinico della GVHD oculare cronica include occhi secchi e infiammazione congiuntivale cronica come la congiuntivite pseudomembranosa e cicatriziale e la blefarite. Anche se la patogenesi della GVHD oculare non è ancora chiara, i processi infiammatori della ghiandola lacrimale e della superficie oculare sembrano giocare ruoli importanti. Si pensa che siano coinvolte sia le cellule T allo- che quelle auto-reattive. Il tacrolimus è un inibitore della calcineurina e blocca l’attivazione delle cellule T inibendo l’inizio della trascrizione di geni specifici. Pertanto, il tacrolimus può ridurre la grave infiammazione della superficie oculare che risulta dalla reazione immunitaria mediata dalle cellule. Il tacrolimus è idrofobo e ha un alto peso molecolare, che potrebbe permettergli di permeare la congiuntiva più della cornea. La congiuntiva è fino a 20 volte più permeabile ai farmaci lipofili e ad alto peso molecolare rispetto alla cornea. Questo potrebbe spiegare la maggiore efficacia del tacrolimus nei pazienti con GVHD oculare con grave infiammazione congiuntivale. Quindi, il tacrolimus topico potrebbe essere usato come terapia aggiuntiva nei pazienti con GVHD per ridurre al minimo la durata e la dose di steroidi topici.
L’efficacia del tacrolimus topico per il trattamento della GVHD oculare è stata riportata in pochi studi precedenti. Jung et al. hanno studiato 24 occhi di 13 pazienti con GVHD. I pazienti sono stati trattati con tacrolimus unguento fino a 20 mesi. Il punteggio infiammatorio della superficie oculare è diminuito e anche la necessità di trattamento con steroidi è diminuita dopo l’inizio del trattamento con tacrolimus. Tam e soci hanno dimostrato l’efficacia di un uso di 1 mese di unguento topico allo 0,03% di tacrolimus nel controllo dell’infiammazione iniziale in un singolo paziente con GVHD oculare cronica. Ryu e soci hanno riportato l’effetto terapeutico dell’unguento di tacrolimus allo 0,03% in 14 occhi di 7 pazienti con malattia infiammatoria del segmento anteriore refrattaria associata a GVHD. Recentemente, Abud et al. hanno scoperto che il tacrolimus è un agente terapeutico sicuro ed efficace per il trattamento delle manifestazioni oculari della GVHD senza i noti effetti ipertensivi oculari degli steroidi topici.
Tacrolimus topico nella congiuntivite cicatrizzante
Il pemfigoide cicatriziale oculare (OCP) è una congiuntivite cicatrizzante progressiva che può portare a scorciatura del fornice, formazione di simblefroni, trichiasi, sindrome dell’occhio secco, cicatrici corneali, ankyloblepharon e cecità. Le prove che il pemfigoide cicatriziale sia una malattia autoimmune sono notevoli. Elaborando citochine che promuovono la fibroplasia, le cellule T nell’OCP possono essere cellule effettrici insieme ad altri tipi di cellule infiammatorie nel provocare la cicatrizzazione della congiuntiva. Inoltre, le cellule T possono essere responsabili di indurre i linfociti B locali a produrre autoanticorpi contro la membrana epiteliale di base. Sono state riportate esperienze nel trattamento della malattia oculare con tacrolimus topico. Hall et al. e Michel et al. hanno riportato un uso di successo del tacrolimus topico nel trattamento di pazienti con OCP. Lee et al. hanno valutato l’efficacia terapeutica del tacrolimus topico in un paziente con OCP e 6 casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS). Hanno scoperto che, nonostante l’effetto incompleto del tacrolimus topico, ha contribuito al miglioramento della rigenerazione epiteliale, del dolore oculare e della progressione del simblepharon o della neovascolarizzazione corneale durante la riduzione degli steroidi topici.
Tacrolimus topico in altre malattie della superficie oculare
La cheratocongiuntivite limbica superiore (SLK) è una malattia caratterizzata dall’infiammazione della congiuntiva palpebrale superiore e bulbare. È stato dimostrato che i campioni congiuntivali dei pazienti con SLK presentano un’alterazione delle funzioni delle cellule T.
Visto il successo del tacrolimus in diverse patologie oculari mediate dalle cellule T, ne consegue che il tacrolimus topico può essere utile nel trattamento della SLK. Kymionis et al. hanno riportato il successo del trattamento topico nel migliorare i sintomi oculari e nel controllare l’infiammazione superficiale con la risoluzione dell’iperemia della congiuntiva superiore, della reazione papillare e della cheratopatia punteggiata nei pazienti con SLK.
Gli infiltrati subepiteliali nei pazienti con cheratocongiuntivite adenovirale rappresentano una reazione immunitaria cellulare contro gli antigeni virali depositati nello stroma corneale sotto la membrana di Bowman e possono persistere per settimane o anni. La risposta immunitaria contro la replicazione virale nei cheratociti sottoepiteliali è responsabile degli infiltrati sottoepiteliali. Istologicamente, questi infiltrati sono composti da linfociti, istiociti e cellule di Langerhans che presentano l’antigene. Pertanto, il tacrolimus topico può essere considerato un regime di trattamento efficace. Il tacrolimus topico 0,03% è risultato essere un efficace agente risparmiatore di corticosteroidi per il trattamento di pazienti con infiltrati subepiteliali corneali sintomatici secondari alla cheratocongiuntivite adenovirale. Di conseguenza, i sintomi clinici dell’occhio secco possono dipendere dall’attivazione delle cellule T e dalla successiva infiammazione autoimmune. Tacrolimus inibisce i linfociti T e sopprime la risposta immunitaria inibendo anche il rilascio di altre citochine infiammatorie (per esempio, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, interferone-gamma e TNF-alfa). La riduzione dell’infiammazione attraverso l’inibizione dell’attivazione delle cellule T e la down-regolazione delle citochine infiammatorie nella congiuntiva e nella ghiandola lacrimale può quindi migliorare la produzione di lacrime. In uno studio prospettico randomizzato in doppio cieco, il tacrolimus topico è risultato efficace nel migliorare la stabilità lacrimale e lo stato della superficie oculare in pazienti con sindrome dell’occhio secco. Il tacrolimus topico è stato anche preso in considerazione nel trattamento di gravi congiuntiviti flittenti refrattarie e della congiuntivite papillare correlata alle lenti a contatto.
Tacrolimus topico dopo trapianto di cornea
Il trapianto di cornea è una procedura oftalmica comunemente eseguita. Il rigetto dell’innesto rappresenta ancora una minaccia importante per l’innesto. Gli innesti a basso rischio hanno una buona prognosi, con un tasso di rigetto di circa il 13,5% entro 2 anni. La terapia steroidea topica di solito assicura la sopravvivenza degli innesti corneali a basso rischio. D’altra parte, i tassi di fallimento riportati negli innesti ad alto rischio erano tra il 60 e il 90% a seconda dei criteri utilizzati per definire l’alto rischio. I pazienti ad alto rischio sono stati definiti come aventi almeno due quadranti di vascolarizzazione stromale e/o una storia di precedente rigetto dell’innesto. Altri fattori di rischio includono la cheratite da virus herpes simplex, le ustioni chimiche, gli innesti di grandi dimensioni, il glaucoma, le sinechie anteriori periferiche e la giovane età del ricevente. Il rigetto dell’innesto corneale è una risposta immunitaria mediata dalle cellule T. Pertanto, i farmaci immunosoppressori con azione inibitoria delle cellule T come il tacrolimus potrebbero essere considerati nella prevenzione e nella gestione del rigetto dell’innesto corneale. Diversi studi hanno dimostrato una maggiore sopravvivenza dell’innesto in modelli animali di innesti ad alto rischio utilizzando tacrolimus topico.
Nell’uomo, il tacrolimus topico è stato valutato per la sua efficacia dopo la cheratoplastica, in particolare per gli innesti corneali ad alto rischio. Ha dimostrato efficacia nel prevenire nuovi episodi di rigetto dell’innesto e di rigetto irreversibile. Il tacrolimus topico è stato valutato anche per la cheratoplastica a rischio normale ed è risultato fornire un’efficace immunoprofilassi. È stato valutato anche l’uso sistemico del tacrolimus. Può essere una modalità terapeutica sicura ed efficace per ridurre il rigetto e prolungare la sopravvivenza dell’innesto nei pazienti con cheratoplastica ad alto rischio.
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