Sei sicuro che il tuo paziente abbia la sindrome da Iper-IgE? Quali sono i risultati tipici di questa malattia?
I pazienti con la sindrome Hyper-IgE di solito presentano una qualche combinazione di eczema grave, infezioni cutanee ricorrenti (piodermite e ascessi), e ricorrenti infezioni polmonari, del seno e dell’orecchio medio. Le frequenti infezioni da stafilococco possono provocare profondi ascessi dei tessuti molli, linfoadenite o osteomielite. Il coinvolgimento dei polmoni può portare alla formazione di pneumatoceli.
I pazienti possono anche avere infezioni ricorrenti con altri batteri piogeni come Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, e altri batteri enterici gram negativi, infezioni fungine come candidosi mucocutanea, aspergillosi polmonare, criptococcosi, istoplasmosi, scedosporidiosi, o altre infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis jiroveci. Colpisce il fatto che i segni locali dell’infiammazione possono essere molto lievi o addirittura assenti.
L’inizio dell’eruzione eczematosa si verifica spesso nel periodo neonatale. Quando i pazienti raggiungono l’adolescenza, hanno spesso un aspetto caratteristico del viso caratterizzato da un naso largo, punta nasale carnosa, fronte prominente, asimmetria facciale, pori cutanei prominenti e occhi infossati.
Altri risultati clinici che appaiono con l’età dei pazienti possono includere iperestensibilità delle articolazioni, craniosinostosi, anomalie della linea mediana (palato ad arco alto; doppia fila di denti o spargimento ritardato dei denti primari), osteoporosi con fratture ossee atraumatiche, scoliosi, malattia degenerativa delle articolazioni, anomalie della vascolarizzazione coronarica, aneurismi intracranici, malformazione di tipo I di Arnold chiari e disfunzione esofagea. I pazienti hanno un rischio aumentato di sviluppare un linfoma.
Molte delle caratteristiche cliniche non infettive di questa malattia, come l’aspetto del viso, così come le anomalie del tessuto connettivo, scheletriche e vascolari diventano evidenti solo con l’aumentare dell’età.
Quale altra malattia/condizione condivide alcuni di questi sintomi?
Dermatite atopica
Sindrome IPEX
Sindrome di Wiskott-Aldrich
Sindrome di Cornel-Netherton
Sindrome di Di George
Malattia Granulomatosa Cronica
Immunodeficienza Variabile Comune
Candidosi mucocutanea cronica
Malattia parassitaria
HIV-AIDS
Malignità ematologiche – Sindrome di Sézary
Aspergillosi
ABPA
Sindrome di Churg-Stauss
Sindrome di Omenn
Cosa ha causato lo sviluppo di questa malattia in questo momento?
Il difetto genetico nelle sindromi Hyper-IgE si traduce in scarse difese dell’ospite contro lo
Staphylococcus Aureus e i funghi, portando all’insorgenza precoce di infezioni cutanee, polmoniti e ascessi dei tessuti molli. Come indicato di seguito, sono state identificate diverse mutazioni genetiche che portano tutte alle manifestazioni cliniche della sindrome Hyper-IgE.
Quali studi di laboratorio bisogna richiedere per confermare la diagnosi? Come interpretare i risultati?
I livelli di IgE. Nelle sindromi Iper-IgE il livello di IgE è solitamente > 1000 IU/mL. Il livello di IgE può variare sostanzialmente nel corso degli anni. Il suo livello non ha alcuna correlazione con la gravità della malattia e le sue complicazioni infettive.
L’emocromo dimostra spesso eosinofilia, o altre anomalie nei globuli bianchi come la linfopenia.
I livelli di IgM, IgG e IgA possono essere normali o diminuiti.
La produzione di anticorpi specifici in risposta alle immunizzazioni è difettosa in molti pazienti.
I marker infiammatori sistemici (WBC, ESR, CRP) spesso non aumentano normalmente durante un episodio infettivo.
Un difetto nella differenziazione e nella regolazione di un sottoinsieme di linfociti T helper recentemente caratterizzato, chiamato cellule Th17, porta a una diminuzione significativa delle cellule T CD4+ che producono IL-17. La mancanza di cellule Th17 è uno strumento utile per la diagnosi della sindrome Hyper IgE, anche se attualmente viene eseguita solo in laboratori specializzati.
Una mutazione nel gene STAT3 può essere trovata nel 95% dei pazienti che presentano le caratteristiche cliniche tipiche, confermando la diagnosi della forma autosomica dominante della malattia. Forme autosomiche recessive della sindrome Hyper-IgE sono state descritte associate ai geni DOCK8 (oltre 100 casi) e raramente TYK2 (2 casi).
Sarebbe utile effettuare studi di imaging? Se sì, quali?
Le radiografie del torace sono utili per diagnosticare l’estensione e la gravità della polmonite. La tomografia computerizzata (TC) del torace può essere utile per esaminare i polmoni per la presenza di pneumatoceli e/o bronchiectasie, e per rilevare la linfoadenopatia mediastinica.
L’ecografia addominale è usata per rilevare ascessi epatici se clinicamente sospetti e per escludere la linfoadenopatia retroperitoneale.
Il sondaggio scheletrico e la densitometria ossea possono aiutare a valutare i pazienti per la presenza di scoliosi, fratture e osteopenia. Le pellicole dentali Panorex possono essere usate per esaminare le anomalie dentali.
Una scansione delle ossa e del gallio può essere indicata per escludere artriti infettive e osteomieliti.
Risonanza magnetica (MRI) del cervello per aneurismi intracranici e iperdensità pesate in T2.
L’ecografia cardiaca è usata per escludere aneurismi coronarici.
Confermare la diagnosi
Vedi Tabella Ion Scoring Systems. Le linee guida diagnostiche per la forma autosomica dominante della sindrome da iper IgE associata a mutazioni di STAT3 sono state proposte da Woellner et al.
Una diagnosi clinica di iper IgE può essere considerata probabile se:
IgE >1000 IU/mL
Un punteggio ponderato delle caratteristiche cliniche >30 (basato su polmonite ricorrente, eruzione neonatale, fratture ossee patologiche, viso caratteristico e palato alto)
La diagnosi è giudicata probabile se:
Sono presenti i criteri di cui sopra
Mancanza di cellule Th17 o una storia familiare
Per una diagnosi definitiva:
Sono presenti i criteri di cui sopra
C’è una mutazione in STAT3 (o in DOCK8. anche se non tutti i criteri si trovano nel disordine autosomico recessivo).
Se siete in grado di confermare che il paziente ha la sindrome Hyper IgE, quale trattamento dovrebbe essere iniziato?
Attualmente non esiste una cura definitiva per questa sindrome.
Una terapia antimicrobica aggressiva dovrebbe essere istituita quando si sospetta un’infezione dopo un’indagine approfondita per l’eziologia. L’indice di sospetto per l’infezione come causa dei sintomi del paziente deve sempre rimanere alto in questi pazienti, in quanto spesso non hanno segni di infiammazione sistemica e locale come risultato della loro ridotta risposta infiammatoria.
Profilassi a lungo termine con agenti come il Trimetoprim/sulfametossazolo (2. 5mg/kg di componente TMP due volte).5mg/kg di componente TMP due volte al giorno) dovrebbe essere presa in considerazione, allo scopo di diminuire il rischio di infezioni da stafilococco.
Anche se considerata in quelli con infezioni fungine ricorrenti, l’efficacia della terapia antifungina profilattica rimane non dimostrata. Gli azoli (fluconazolo, itraconazolo) possono essere utilizzati (es. Itraconazolo 5mg/kg una volta al giorno).
Se vengono rilevati pneumatocoeli e bronchiectasie, la profilassi antimicrobica spesso deve essere ampliata per coprire batteri Gram-negativi e funghi. Nella gestione di pneumatocoeli e bronchiectasie si deve tener conto delle possibili complicazioni come la scarsa riespansione polmonare e la persistenza di fistole bronco-pleuriche dopo interventi chirurgici.
La terapia sostitutiva con immunoglobuline (400-600 mg/kg al mese) può essere di beneficio clinico in coloro che hanno una scarsa risposta umorale dopo l’immunizzazione.
Oltre agli emollienti e ai farmaci antinfiammatori topici, gli antibiotici sistemici possono essere di notevole beneficio per il trattamento dell’eczema di questi pazienti, poiché spesso sono colonizzati dallo Staphylococcus aureus. Bagni di candeggina (120 ml di candeggina in una vasca d’acqua) per 15 minuti 3 volte alla settimana possono essere utili per diminuire tale colonizzazione cutanea.
L’estrazione dei denti primari potrebbe essere necessaria.
Le cure ortopediche dovrebbero essere fornite per le fratture e la scoliosi quando presenti.
IFN-gamma e alfa sono stati usati con beneficio inconsistente in alcuni pazienti.
Il trapianto di midollo osseo, che può fornire la ricostituzione del sistema immunologico ed ematopeotico, non affronta i problemi scheletrici, vascolari e del tessuto connettivo, e non viene eseguito nella grande maggioranza dei pazienti con HIE autosomica dominante. Tuttavia, il trapianto di midollo osseo è raccomandato per la forma autosomica recessiva associata a DOCK8. Per questo motivo, si raccomanda una valutazione genetica precoce se si sospetta la malattia.
Quali sono gli effetti avversi associati a ciascuna opzione di trattamento?
Trimetoprim/sulfametossazolo: rash, epatite, citopenia, nausea, vomito, diarrea, reazioni allergiche, resistenza batterica, febbre.
Azoli: nausea, mal di testa, rash cutaneo, vomito, dolore addominale, diarrea, epatite, reazioni allergiche.
IVIg: Sintomi acuti: Mal di testa, mialgia, artralgia, reazione allergica, nefropatia, citopenia. Si consideri che IVIg è un prodotto del sangue umano, con potenziale rischio di trasmissione di agenti infettivi.
Interferone alfa e gamma: Sintomi simil-influenzali, insonnia, cambiamenti d’umore, nausea e vomito, perdita di peso.
Quali sono i possibili esiti della sindrome Iper-IgE?
Sono pochi gli studi di follow up a lungo termine disponibili su pazienti affetti da sindrome autosomica dominante iper-IgE. Molti pazienti che sono seguiti e gestiti adeguatamente sopravvivono bene in età adulta, a volte raggiungendo la fine della quinta decade di vita. Tuttavia la maggior parte dei pazienti soffre di complicazioni infettive e non infettive della malattia.
Alcuni dei pazienti hanno un eczema difficile da gestire nonostante la terapia ottimale.
La morte è spesso dovuta a complicazioni infettive come la sepsi. Anche le infezioni opportunistiche e altre infezioni batteriche e fungine del polmone e del cervello contribuiscono alla mortalità di questi pazienti.
Infine, l’incidenza del linfoma sembra essere più alta rispetto alla popolazione generale. La HIE autosomica recessiva porta con sé un rischio molto alto di malignità, spesso dovuto a infezioni da Human Papiloma Virus. Questo sottolinea la necessità di una diagnosi precoce di questa forma di HIE, con la pianificazione del trapianto di midollo osseo.
Cosa causa questa malattia e quanto è frequente?
L’esatta prevalenza della sindrome autosomica dominante iper IgE rimane sconosciuta, anche se si pensa che la condizione sia rara. Una mutazione eterozigote nel gene che codifica per il Trasduttore del Segnale e Attivatore della Trascrizione 3 (STAT3) ha dimostrato di essere una delle cause più frequenti dei casi autosomici dominanti e sporadici della sindrome da iper IgE. Infatti, il 95% dei pazienti che presentano caratteristiche cliniche suggestive della sindrome autosomica dominante da iper IgE (NIH clinical scores >40) hanno una mutazione nel gene che codifica per STAT3, alterando l’espressione della proteina risultante.
Più recentemente, è stato riportato un secondo difetto genetico che si presenta con eczema, infezioni ricorrenti e livelli estremamente alti di IgE, con mutazioni nella proteina Dedicator of Cytogenesis 8 (Dock8) come causa. Un’altra mutazione che è stata trovata in 2 casi è quella di Tyk2, una proteina di trasduzione del segnale associata ai recettori delle citochine tra cui i recettori IL-4 e IL-13.
Come questi patogeni/generi/esposizioni causano la malattia?
STAT3, un importante fattore di trascrizione è intimamente coinvolto nelle vie di segnalazione di diverse citochine, tra cui IL-6, IL-22 e IL-23. Questi segnali inducono la produzione di molecole che sono cruciali nella difesa dell’ospite, specialmente IL-17. La maggior parte dei casi di HIE autosomica dominante ha mutazioni che codificano per una cosiddetta mutazione dominante negativa in questo gene. Ciò implica che la proteina è prodotta, ma è difettosa. Si lega come fattore di trascrizione, ma non viene prodotta alcuna segnalazione.
L’aumentata suscettibilità alle infezioni streptococciche e candide in questi pazienti è probabilmente almeno in parte spiegata dalla quasi assenza di cellule Th17 come risultato della mutazione STAT3. Questi linfociti CD4 helper producono diverse citochine pro-infiammatorie come IL-17, da cui il loro nome. Queste cellule giocano un ruolo essenziale nel reclutamento dei neutrofili nel sito dell’infezione. Inoltre sembrano aumentare la produzione di diversi peptidi antimicrobici.
La ragione dietro livelli estremamente alti di IgE non è ancora molto chiara e rimane soggetta a molte speculazioni. È stato ipotizzato che ci sia un difetto nella segnalazione di IL-10 dipendente da STAT3. Questo difetto sarebbe potenzialmente responsabile della mancanza di inibizione dell’azione dell’IL-4, che a termine guiderebbe la produzione di IgE. Come detto prima, il livello di IgE non ha alcun impatto sul decorso clinico di questa malattia ed è semplicemente una conseguenza della mutazione STAT3. Le IgE non sono in alcun modo un fattore eziologico delle caratteristiche cliniche.
Il deficit di IL-6 può essere responsabile della diminuzione dei livelli di proteina chemoattrattiva monocitaria-1 (MCP-1) in questi pazienti. MCP-1 è un’importante chemochina coinvolta nella chemiotassi.
Negli esseri umani gli osteoclasti generati dai monociti periferici dei pazienti con mutazioni di STAT3 hanno un livello più alto di riassorbimento osseo rispetto ai controlli normali. Questo potrebbe spiegare l’osteopenia osservata e le facili fratture.
I difetti di DOCK8 sono meno ben compresi. Questa proteina svolge un ruolo nella trasduzione del segnale nello sviluppo dei linfociti. I pazienti con questo difetto perdono progressivamente i loro linfociti e diventano più suscettibili alle infezioni virali e ai tumori maligni. Inoltre non hanno le caratteristiche facciali o le anomalie ossee.
Quali complicazioni ci si può aspettare dalla malattia o dal trattamento della malattia?
C’è una lunga lista di complicazioni in questa malattia, la maggior parte legate alle infezioni. La malattia polmonare cronica e l’insufficienza polmonare derivano spesso da infezioni acute ricorrenti.
C’è un rischio del 5% di linfoma. In questi pazienti sono stati descritti sia linfomi di Hodgkin che non Hodgkin.
I pazienti con difetti DOC8 sono a rischio di malignità associate a infezioni virali come quelle indotte dal Papilloma Virus Umano.
Sono disponibili ulteriori studi di laboratorio; anche alcuni che non sono ampiamente disponibili?
Al momento la quantificazione dei linfociti Th17, che è un utile strumento di screening per la diagnosi della sindrome Iper IgE, e il sequenziamento genetico STAT3 che può aiutare a confermare la diagnosi, vengono eseguiti solo in centri specializzati.
Come si può prevenire la sindrome Iper IgE?
La maggior parte dei casi sono sporadici, senza genitori affetti. Se un fratello è affetto, il rischio non aumenta, a meno che anche uno dei genitori sia affetto. In questo caso ci sarà un rischio del 50% per gli altri fratelli di essere affetti. Il rischio per la prole del paziente è del 50%.
Nella forma autosomica dominante, il rischio per i fratelli di un paziente confermato sembra essere basso a meno che i genitori non mostrino segni della stessa malattia, poiché le mutazioni sono di solito sporadiche. Tuttavia, è possibile che i genitori abbiano una malattia non diagnosticata o che ci sia un mosaicismo germinale in uno dei genitori.
La consulenza genetica dovrebbe essere offerta ai pazienti che raggiungono l’età riproduttiva.
Al momento non esiste uno screening neonatale generalmente disponibile. Tale screening può essere potenzialmente disponibile attraverso centri che offrono test genetici e immunologici specifici.
Qual è l’evidenza?
Woellner, C, Grimbacher, B. “Mutazioni in STAT3 e linee guida diagnostiche per la sindrome iper-IgE”. J Allergy Clin Immunol. vol. 125. 2010 Feb. pp. 424-432. (Descrizione delle mutazioni associate alla HIES nel trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT3) e gravi riduzioni delle cellule T(H)17 e linee guida diagnostiche proposte per la HIES con deficit di STAT3.)
Grimbacher, B, Schaffer, A.A, Holland, S.M, Davis, J, Gallin, J.I, Malech, H.L. “Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4”. American Journal of Human Genetics. vol. 65. pp. 735-744. (Una prima descrizione della genetica della HIES.)
Controversie in corso per quanto riguarda l’eziologia, la diagnosi, il trattamento
C’è ancora molto da imparare sull’eziologia di questa malattia e sulla ragione della comparsa delle sue diverse caratteristiche cliniche. Abbiamo bisogno di trovare strumenti di screening più facili e accessibili per la sua diagnosi. Inoltre, non esiste una terapia definitiva, ma solo un trattamento di supporto per i difetti di STAT3.
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