Pulmicort Respules

Gruppo farmacoterapeutico: Altri farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, inalanti, glucocorticoidi. Codice ATC: R03BA02.
Farmacologia: Farmacodinamica: PULMICORT è un corticosteroide per uso inalatorio nel trattamento e nella profilassi dell’asma.
Studi negli animali e nell’uomo hanno dimostrato un vantaggioso rapporto tra attività antinfiammatoria topica ed effetto glucocorticoide sistemico in un ampio intervallo di dosi. Questo è spiegato dall’estesa degradazione epatica di primo passaggio di budesonide dopo l’assorbimento sistemico, circa 85-90%, in combinazione con la bassa potenza dei metaboliti formati.
Budesonide è circa due volte più potente del beclometasone dipropionato come dimostrato nel test di sbiancamento della pelle per l’attività antinfiammatoria degli steroidi topici nell’uomo. Budesonide ha, tuttavia, meno effetto sistemico del beclometasone dipropionato, come misurato dalla depressione del cortisolo plasmatico mattutino e dall’effetto sulla conta differenziale dei WBC. Il miglior rapporto tra attività antinfiammatoria topica ed effetto sistemico della budesonide è dovuto all’alta affinità del recettore dei glucocorticoidi combinata con un alto metabolismo di primo passaggio e una breve emivita.
Dosi di 0,8 mg sono state trovate per sopprimere i livelli di cortisolo nel plasma e la secrezione urinaria di cortisolo. Una singola inalazione di 3,2 mg di budesonide è stata trovata per sopprimere i livelli plasmatici di cortisolo in misura simile a 10 mg di prednisolone orale.
Budesonide ha dimostrato di contrastare l’anafilassi polmonare mediata principalmente dalle “IgE” ma non dalle “IgG” nelle cavie. Il pre-trattamento da una a quattro settimane con budesonide per via inalatoria 1 mg al giorno in pazienti asmatici ha inibito la reazione bronchiale immediata al challenge allergenico in modo correlato al tempo; la reazione tardiva è inibita dopo una settimana di trattamento per via inalatoria.
Il pre-trattamento con budesonide per via inalatoria per 2-4 settimane ha anche dimostrato di ridurre l’iperreattività bronchiale non specifica in pazienti asmatici agli stimoli provocatori diretti (istamina, metacolina) e indiretti (esercizio) in modo correlato al tempo.
Budesonide non ha potenziato la broncodilatazione mediata dal recettore β, e non ha influenzato il rilassamento indotto dalla teofillina della muscolatura liscia delle vie respiratorie nelle cavie. Nell’uomo, singole inalazioni orali fino a 1,6 mg di budesonide hanno prodotto una lieve broncodilatazione. Questo effetto è massimo a 6 ore dopo l’inalazione con una durata di 12 ore.
Budesonide è un glucocorticosteroide con un elevato effetto antinfiammatorio locale: L’esatto meccanismo d’azione dei glucocorticosteroidi nel trattamento dell’asma non è completamente compreso. Le azioni antinfiammatorie che coinvolgono le cellule T, gli eosinofili e le mastcellule, come l’inibizione del rilascio di mediatori infiammatori e l’inibizione della risposta immunitaria mediata da citochine sono probabilmente importanti. La potenza intrinseca della budesonide, misurata come affinità al recettore dei glucocorticoidi, è circa 15 volte superiore a quella del prednisolone.
Uno studio clinico in asmatici che confronta la budesonide per via inalatoria e orale a concentrazioni plasmatiche simili ha dimostrato una prova statisticamente significativa di efficacia con la budesonide per via inalatoria ma non orale rispetto al placebo. Pertanto, l’effetto terapeutico di dosi convenzionali di budesonide per via inalatoria può essere in gran parte spiegato dalla sua azione diretta sul tratto respiratorio.
Budesonide ha mostrato effetti anti-anafilattici e anti-infiammatori in studi di provocazione negli animali e nei pazienti, manifestati come diminuzione dell’ostruzione bronchiale nella reazione allergica immediata così come in quella tardiva.
Esacerbazioni dell’asma: La budesonide per via inalatoria, somministrata una o due volte al giorno, ha dimostrato di prevenire efficacemente le esacerbazioni dell’asma sia nei bambini che negli adulti.
Asma indotta dall’esercizio fisico: La terapia con budesonide per via inalatoria, somministrata una o due volte al giorno è stata efficace quando utilizzata per la prevenzione della broncocostrizione indotta dall’esercizio fisico.
Budesonide ha dimostrato di diminuire la reattività delle vie aeree all’istamina e alla metacolina in pazienti iperreattivi.
Crescita: Gli effetti di Pulmicort Nebuliser Suspension sulla crescita sono stati studiati in 519 bambini (di età compresa tra 8 mesi e 9 anni) in tre studi prospettici randomizzati in aperto.
In generale, non vi è stata alcuna differenza significativa nella crescita tra i bambini trattati con Pulmicort Nebuliser Suspension e quelli trattati con la terapia convenzionale dell’asma. Due studi (n= 239 e 72 rispettivamente) hanno mostrato una crescita di 7 mm e 8 mm maggiore dopo un anno di trattamento con Pulmicort Nebuliser Suspension rispetto al gruppo di controllo, la terapia convenzionale per l’asma che include glucocorticosteroidi per via inalatoria (non statisticamente significativo), mentre in uno studio (n = 208) la crescita durante un anno era di 8 mm inferiore nel gruppo Pulmicort Nebuliser Suspension rispetto al gruppo di controllo, la terapia convenzionale per l’asma senza glucocorticosteroidi per via inalatoria (differenza statisticamente significativa).
Farmacocinetica: Assorbimento: Negli adulti la disponibilità sistemica di budesonide dopo la somministrazione di Pulmicort Respule attraverso un nebulizzatore a getto è circa il 15% della dose nominale e dal 40% al 70% della dose consegnata ai pazienti.
Una frazione minore del farmaco sistemicamente disponibile deriva dal farmaco ingerito. La concentrazione plasmatica massima, che si verifica circa 10-30 minuti dopo l’inizio della nebulizzazione è di circa 4 nmol/L dopo una singola dose di 2 mg.
Distribuzione: Budesonide ha un volume di distribuzione di circa 3 L/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è in media dell’85-90%.
Biotrasformazione: Budesonide subisce un grado esteso (~90%) di biotrasformazione al primo passaggio attraverso il fegato a metaboliti di bassa attività glucocorticosteroide. L’attività glucocorticosteroidea dei principali metaboliti, 6β-idrossibudesonide e 16α-idrossiprednisolone, è inferiore all’1% di quella della budesonide. Il metabolismo della budesonide è principalmente mediato dal CYP3A, una sottofamiglia del citocromo p450.
Eliminazione: I metaboliti della budesonide sono escreti come tali o in forma coniugata principalmente attraverso i reni. Nessuna budesonide invariata è stata rilevata nelle urine. La budesonide ha un’elevata clearance sistemica (circa 1,2 L/min) negli adulti sani, e l’emivita terminale della budesonide dopo la somministrazione per via endovenosa ha una media di 2-3 ore.
Linearità: La cinetica della budesonide è dose-proporzionale a dosi clinicamente rilevanti.Bambini: Nei bambini asmatici di 4-6 anni, la disponibilità sistemica di budesonide dopo la somministrazione di Pulmicort Respule tramite un nebulizzatore a getto (Pari LC Jet Plus con compressore Pari Master) è circa il 6% della dose nominale e il 26% della dose erogata ai pazienti. La disponibilità sistemica nei bambini è circa la metà di quella degli adulti sani. La concentrazione plasmatica massima, che si verifica circa 20 minuti dopo l’inizio della nebulizzazione è di circa 2,4 nmol/L in bambini asmatici di 4-6 anni dopo una dose di 1 mg.
Budesonide ha una clearance sistemica di circa 0,5 L/min in bambini asmatici di 4-6 anni. Per kg di peso corporeo i bambini hanno una clearance che è circa il 50% maggiore che negli adulti. L’emivita terminale della budesonide dopo l’inalazione è di circa 2,3 ore nei bambini asmatici. L’esposizione (Cmax e AUC) di budesonide dopo la somministrazione di una singola dose di 1 mg per nebulizzazione a bambini di 4-6 anni è paragonabile a quella di adulti sani a cui viene somministrata la stessa dose con lo stesso sistema di nebulizzazione.
Tossicologia: Dati preclinici di sicurezza: I risultati degli studi di tossicità acuta, subacuta e cronica mostrano che gli effetti sistemici della budesonide, ad es. diminuzione dell’aumento del peso corporeo e atrofia dei tessuti linfoidi e della corteccia surrenale, sono meno gravi o simili a quelli osservati dopo la somministrazione di altri glucocorticosteroidi.
La budesonide, valutata in sei diversi sistemi di test, non ha mostrato alcun effetto mutageno o clastogenico.
Un’aumentata incidenza di gliomi cerebrali nei ratti maschi in uno studio di carcinogenicità non ha potuto essere verificata in due studi ripetuti, in cui l’incidenza dei gliomi non differiva tra nessuno dei gruppi con trattamento attivo (budesonide, prednisolone, triamcinolone acetonide) e i gruppi di controllo.