Assorbimento
Il propranololo è altamente lipofilo e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale. Tuttavia, subisce un alto metabolismo di primo passaggio da parte del fegato e in media, solo circa il 25% del propranololo raggiunge la circolazione sistemica. Le capsule a rilascio prolungato di propranololo cloridrato (60, 80, 120 e 160 mg) rilasciano propranololo HCl a un tasso controllato e prevedibile. Il picco dei livelli ematici dopo la somministrazione di capsule a rilascio prolungato di propranololo cloridrato si verifica a circa 6 ore.
L’effetto del cibo sulla biodisponibilità del propranololo cloridrato capsule a rilascio prolungato non è stato studiato.
Distribuzione
Circa il 90% del propranololo circolante è legato alle proteine del plasma (albumina e glicoproteina alfa-1-acida). Il legame è enantiomero-selettivo. L’enantiomero S(-)- è legato preferenzialmente all’alfa-1-glicoproteina e l’enantiomero R(+)- è legato preferenzialmente all’albumina. Il volume di distribuzione del propranololo è di circa 4 litri/kg.
Il propranololo attraversa la barriera emato-encefalica e la placenta, ed è distribuito nel latte materno.
Metabolismo ed eliminazione
Il propranololo è ampiamente metabolizzato con la maggior parte dei metaboliti che appaiono nell’urina. Il propranololo viene metabolizzato attraverso tre vie principali: idrossilazione aromatica (principalmente 4-idrossilazione), N-dealchilazione seguita da ulteriore ossidazione della catena laterale e glucuronidazione diretta. È stato stimato che i contributi percentuali di queste vie al metabolismo totale sono 42%, 41% e 17%, rispettivamente, ma con una notevole variabilità tra gli individui. I quattro principali metaboliti sono il glucuronide di propranololo, l’acido naftilattico e l’acido glucuronico, e i coniugati solfato di 4-idrossi propranololo.
Studi in vitro hanno indicato che l’idrossilazione aromatica del propranololo è catalizzata principalmente dal CYP2D6 polimorfico. L’ossidazione della catena laterale è mediata principalmente dal CYP1A2 e in una certa misura dal CYP2D6. Il 4-idrossi propranololo è un debole inibitore del CYP2D6.
Il propranololo è anche un substrato del CYP2C19 e un substrato per il trasportatore di efflusso intestinale, p-glicoproteina (p-gp). Gli studi suggeriscono tuttavia che la p-gp non è dose-limitante per l’assorbimento intestinale del propranololo nell’usuale intervallo di dosi terapeutiche.
In soggetti sani, non è stata osservata alcuna differenza tra i metabolizzatori estensivi (EM) e i metabolizzatori poveri (PM) del CYP2D6 rispetto alla clearance orale o all’emivita di eliminazione. La clearance parziale del 4-idrossi propranololo era significativamente più alta e l’acido naftilattico era significativamente più basso negli EM rispetto ai PM.
Quando misurate allo stato stazionario su un periodo di 24 ore le aree sotto la curva di concentrazione-tempo del plasma di propranololo (AUCs) per le capsule a rilascio prolungato di propranololo cloridrato sono circa dal 60% al 65% delle AUCs per una dose giornaliera divisa comparabile di capsule a rilascio prolungato di propranololo cloridrato. Le AUC inferiori per le capsule a rilascio prolungato di propranololo cloridrato sono dovute a un maggiore metabolismo epatico del propranololo, risultante dal più lento tasso di assorbimento del propranololo. In un periodo di ventiquattro (24) ore, i livelli ematici sono abbastanza costanti per circa dodici (12) ore, poi diminuiscono esponenzialmente. L’emivita plasmatica apparente è di circa 10 ore.
Enantiomeri
Il propranololo è una miscela racemica di due enantiomeri, R(+) e S(-). L’enantiomero S(-)- è circa 100 volte più potente dell’enantiomero R(+)- nel bloccare i recettori beta-adrenergici. Nei soggetti normali che ricevono dosi orali di propranololo racemico, le concentrazioni di S(-)-enantiomero superano quelle del R(+)-enantiomero del 40-90% come risultato del metabolismo epatico stereoselettivo. La clearance del S(-)-propranololo farmacologicamente attivo è inferiore al R(+)-propranololo dopo dosi endovenose e orali.
Popolazione speciale
Geriatrica
La farmacocinetica del propranololo cloridrato capsule a rilascio prolungato non è stata studiata in pazienti di età superiore ai 65 anni.
In uno studio su 12 anziani (62-79 anni) e 12 giovani (25-33 anni) soggetti sani, la clearance dell’enantiomero S del propranololo era diminuita negli anziani. Inoltre, l’emivita sia del R- che del S-propranololo era prolungata negli anziani rispetto ai giovani (11 ore contro 5 ore).
La clearance del propranololo è ridotta con l’invecchiamento a causa del declino della capacità di ossidazione (ossidazione dell’anello e ossidazione della catena laterale). La capacità di coniugazione rimane invariata. In uno studio su 32 pazienti di età compresa tra 30 e 84 anni a cui è stata somministrata una singola dose di 20 mg di propranololo, è stata trovata una correlazione inversa tra l’età e le clearance metaboliche parziali al 4-idrossipropranololo (ossidazione dell’anello 40HP) e all’acido naftossilattico (ossidazione della catena laterale NLA). Nessuna correlazione è stata trovata tra l’età e la clearance metabolica parziale al glucuronide di propranololo (coniugazione PPLG).
Gender
In uno studio su 9 donne sane e 12 uomini sani, né la somministrazione di testosterone né il corso regolare del ciclo mestruale hanno influenzato il legame plasmatico degli enantiomeri di propranololo. Al contrario, c’è stata una diminuzione significativa, anche se non enantioselettiva, del legame del propranololo dopo il trattamento con etinil estradiolo. Questi risultati non sono coerenti con un altro studio, in cui la somministrazione di testosterone cypionate ha confermato il ruolo stimolatorio di questo ormone sul metabolismo del propranololo e ha concluso che la clearance del propranololo negli uomini dipende dalle concentrazioni circolanti di testosterone. Nelle donne, nessuna delle clearance metaboliche del propranololo ha mostrato un’associazione significativa con l’estradiolo o il testosterone.
Razza
Uno studio condotto su 12 soggetti maschi caucasici e 13 afro-americani che assumevano propranololo, ha mostrato che allo stato stazionario, la clearance del R(+)- e S(-)-propranololo era circa 76% e 53% più alta negli afro-americani che nei caucasici, rispettivamente.
I soggetti cinesi avevano una proporzione maggiore (dal 18% al 45% in più) di propranololo non legato nel plasma rispetto ai caucasici, il che era associato a una concentrazione plasmatica inferiore di glicoproteina alfa-1-acido.
Insufficienza renale
La farmacocinetica del propranololo cloridrato capsule a rilascio prolungato non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale.
In uno studio condotto su 5 pazienti con insufficienza renale cronica, 6 pazienti in dialisi regolare e 5 soggetti sani, che hanno ricevuto una singola dose orale di 40 mg di propranololo, le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) del propranololo nel gruppo con insufficienza renale cronica erano da 2 a 3 volte superiori (161±41 ng/mL) a quelle osservate nei pazienti in dialisi (47±9 ng/mL) e nei soggetti sani (26±1 ng/mL). La clearance plasmatica del propranololo era anche ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica.
Gli studi hanno riportato un tasso di assorbimento ritardato e una ridotta emivita del propranololo nei pazienti con insufficienza renale di varia gravità. Nonostante questa emivita plasmatica più breve, i livelli plasmatici di picco del propranololo erano 3-4 volte più alti e i livelli plasmatici totali dei metaboliti erano fino a 3 volte più alti in questi pazienti che nei soggetti con funzione renale normale.
L’insufficienza renale cronica è stata associata a una diminuzione del metabolismo del farmaco attraverso una riduzione della regolazione dell’attività del citocromo P450 epatico con conseguente clearance di “primo passaggio” inferiore.
Il propranololo non è significativamente dializzabile.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica del propranololo cloridrato capsule a rilascio prolungato non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica.
Il propranololo è ampiamente metabolizzato dal fegato. In uno studio condotto su 6 pazienti con cirrosi e 7 soggetti sani che ricevevano 160 mg di una preparazione a rilascio prolungato di propranololo una volta al giorno per 7 giorni, la concentrazione di propranololo allo stato stazionario nei pazienti con cirrosi era aumentata di 2,5 volte rispetto ai controlli. Nei pazienti con cirrosi, l’emivita ottenuta dopo una singola dose endovenosa di 10 mg di propranololo è aumentata a 7,2 ore rispetto a 2,9 ore nel controllo (vediPRECAUZIONI).
Interazioni farmacologiche
Tutti gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti con propranololo. Non ci sono dati sulle interazioni farmacologiche con propranololo cloridrato capsule a rilascio prolungato.
Interazioni con substrati, inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P-450
Perché il metabolismo del propranololo coinvolge vie multiple nel sistema del citocromo P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), la co-somministrazione con farmaci che sono metabolizzati da, o che influenzano l’attività (induzione o inibizione) di una o più di queste vie può portare a interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti (vedi INTERAZIONI DEI FARMACI sotto PRECAUZIONI).
Substrati o inibitori del CYP2D6
I livelli ematici e/o la tossicità del propranololo possono essere aumentati dalla co-somministrazione con substrati o inibitori del CYP2D6, come amiodarone, cimetidina, delavudina, fluoxetina, paroxetina, chinidina e ritonavir. Non sono state osservate interazioni né con la ranitidina né con il lansoprazolo.
Substrati o inibitori del CYP1A2
I livelli ematici e/o la tossicità del propranololo possono essere aumentati dalla co-somministrazione con substrati o inibitori del CYP1A2, come imipramina, cimetidina, ciprofloxacina, fluvoxamina, isoniazide, ritonavir, teofillina, zileuton, zolmitriptan e rizatriptan.
Substrati o inibitori del CYP2C19
I livelli ematici e/o la tossicità del propranololo possono essere aumentati dalla co-somministrazione con substrati o inibitori del CYP2C19, come fluconazolo, cimetidina, fluoxetina, fluvoxamina, tenioposide e tolbutamide. Nessuna interazione è stata osservata con omeprazolo.
Induttori del metabolismo epatico dei farmaci
I livelli ematici di propranololo possono essere diminuiti dalla co-somministrazione con induttori come rifampicina, etanolo, fenitoina e fenobarbital. Il fumo di sigaretta induce anche il metabolismo epatico ed è stato dimostrato di aumentare fino al 77% la clearance del propranololo, con conseguente diminuzione delle concentrazioni plasmatiche.
Farmaci cardiovascolari
Antiaritmici
L’AUC del propafenone è aumentata di oltre il 200% dalla co-somministrazione di propranololo.
Il metabolismo del propranololo è ridotto dalla co-somministrazione di chinidina, portando ad un aumento da due a tre volte della concentrazione nel sangue e maggiori gradi di beta-blocco clinico.
Il metabolismo della lidocaina è inibito dalla co-somministrazione di propranololo, con conseguente aumento del 25% delle concentrazioni di lidocaina.
Calcium Channel Blockers
La Cmax media e l’AUC di propranololo sono aumentate rispettivamente del 50% e del 30% dalla co-somministrazione di nisoldipina e dell’80% e del 47%, dalla co-somministrazione di nicardipina.
La Cmax media e l’AUC della nifedipina sono aumentate rispettivamente del 64% e del 79% con la co-somministrazione di propranololo.
Il propranololo non influenza la farmacocinetica di verapamil e norverapamil. Il verapamil non influenza la farmacocinetica del propranololo.
Farmaci non cardiovascolari
Farmaci per l’emicrania
La somministrazione di zolmitriptan o rizatriptan con propranololo ha provocato un aumento delle concentrazioni di zolmitriptan (AUC aumentata del 56% e Cmax del 37%) o rizatriptan (l’AUC e la Cmax sono aumentate del 67% e 75%, rispettivamente).
Teofillina
La co-somministrazione di teofillina con propranololo diminuisce la clearance orale della teofillina dal 30% al 52%.
Benzodiazepine
Propranololo può inibire il metabolismo del diazepam, con conseguente aumento delle concentrazioni di diazepam e dei suoi metaboliti. Il diazepam non altera la farmacocinetica del propranololo.
La farmacocinetica di oxazepam, triazolam, lorazepam e alprazolam non è influenzata dalla co-somministrazione di propranololo.
Farmaci neurolettici
La co-somministrazione di propranololo a rilascio prolungato a dosi maggiori o uguali a 160 mg/giorno ha provocato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tioridazina che vanno dal 55% al 369% e un aumento delle concentrazioni del metabolita della tioridazina (mesoridazina) che vanno dal 33% al 209%.
La co-somministrazione di clorpromazina con propranololo ha provocato un aumento del 70% del livello plasmatico di propranololo.
Droghe antiulcera
La co-somministrazione di propranololo con cimetidina, un inibitore non specifico del CYP450, ha aumentato l’AUC e la Cmax di propranololo del 46% e del 35%, rispettivamente. La co-somministrazione con gel di idrossido di alluminio (1200 mg) può provocare una diminuzione delle concentrazioni di propranololo.
La co-somministrazione di metoclopramide con il propranololo a rilascio prolungato non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del propranololo.
Farmaci per la riduzione dei lipidi
La co-somministrazione di colestiramina o colestipolo con propranololo ha portato a una diminuzione fino al 50% delle concentrazioni di propranololo.
La co-somministrazione di propranololo con lovastatina o pravastatina ha diminuito dal 18% al 23% l’AUC di entrambi, ma non ha alterato la loro farmacodinamica. Il propranololo non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della fluvastatina.
Warfarin
La somministrazione concomitante di propranololo e warfarin ha dimostrato di aumentare la biodisponibilità del warfarin e il tempo di protrombina.
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