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DISCUSSIONE

Questo studio ha trovato un’associazione indipendente tra GERD di nuova diagnosi e rischio di sviluppo successivo di CRS e ha stimato il rischio di sviluppo successivo di CRS in pazienti adulti con GERD. Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio che indaga l’associazione tra GERD e CRS negli adulti in una popolazione dell’Asia orientale. Contribuisce a fornire dati epidemiologici su larga scala riguardanti questa associazione da una popolazione cinese agli studi prevalenti sulla popolazione occidentale.

Gli studi pediatrici hanno trovato una forte associazione tra GERD e CRS nei bambini,17,18 mentre gli studi sulla relazione tra GERD e CRS negli adulti hanno prodotto risultati contrastanti. Da un lato, Jecker et al19 hanno riportato che il GERD, ma non il reflusso laringofaringeo, era più comunemente associato alla CRS. Utilizzando una sonda pH 24 ore, Wong et al,20 in uno studio prospettico su 40 pazienti adulti con CRS appena diagnosticata, hanno scoperto che il 32,4% dei loro pazienti con CRS aveva GERD. Un risultato simile è stato riportato da Loehrl et al21 studiando pazienti post-chirurgici con CRS refrattaria. Vaezi et al22 e DiBaise et al23 hanno riportato che i pazienti con CRS beneficiavano di un uso aggressivo degli IPP, come evidenziato dal miglioramento sintomatico soggettivo. D’altra parte, alcuni studi non hanno trovato tale relazione. Durmus et al24 hanno trovato che il reflusso non aveva alcun effetto sulla clearance mucociliare nasale. Analogamente, DeConde et al25 hanno riferito che la GERD in comorbilità non ha avuto alcun impatto sulla qualità della vita sia al basale che post-operatoria per i pazienti con CRS sottoposti a chirurgia endoscopica del seno. Pertanto, come concluso da 2 studi di revisione, l’associazione tra le 2 malattie negli adulti non è stata coerentemente dimostrata.26,27

Oltre agli studi ospedalieri, ci sono stati 2 recenti studi di popolazione che hanno incluso queste malattie nella loro ricerca. Uno studio, noto come studio GHS, esaminando le cartelle cliniche di 41 cliniche comunitarie di medicina primaria e 4 ospedali, ha riportato che i pazienti con CRS erano più inclini ad avere GERD antecedente, nonché una serie di malattie infiammatorie respiratorie ed epiteliali rispetto alla loro coorte di confronto.14,15 Quello studio ha notato che, oltre ai ben noti fattori di rischio per lo sviluppo della CRS, tra cui l’asma e l’AR, ci sono diverse altre malattie che possono verificarsi prima di una diagnosi di CRS senza polipi nasali, tra cui GERD, adenotonsillite, OM, polmonite e AD.14 Più recentemente, un’indagine epidemiologica prospettica di follow-up, nota come studio RHINE, ha somministrato un questionario a una coorte selezionata a caso di nordeuropei e ha scoperto che le persone con GERD notturno avevano una probabilità 1,6 volte maggiore di quelle che non avevano questa malattia di sviluppare ulteriormente una rinite non infettiva adulta dopo un periodo di follow-up di 10 anni.30 Questo studio era limitato, tuttavia, dal fatto che non ha utilizzato le linee guida della società professionale per la diagnosi, non ha tenuto conto del recall bias e non ha preso in considerazione le differenze di impatto sui vari fenotipi di rinite non infettiva.

Ci sono diverse possibili ragioni per l’aumento del rischio di CRS nei pazienti con GERD. In primo luogo, il reflusso patogeno causa un’esposizione frequente e prolungata del contenuto gastrico all’esofago e può raggiungere il rinofaringe. I cambiamenti nell’omeostasi dell’epitelio sinonasale, che potrebbero verificarsi come risultato dell’esposizione prolungata al reflusso, possono contribuire in modo importante alla patogenesi della CRS.31 Noi ipotizziamo che l’acido, la pepsina, la tripsina e la bile contenuti nel reflusso possano ferire direttamente l’epitelio sinonasale come fanno con la mucosa esofagea, il che comporterebbe una disfunzione della barriera epiteliale e permetterebbe ai microrganismi di prosperare sulla superficie della mucosa.32 Sono necessari ulteriori studi per verificare questa ipotesi. Se così fosse, l’epitelio compromesso potrebbe indurre una serie di risposte immunitarie, compresa la produzione di citochine derivate dall’epitelio, che contribuiscono alle infiammazioni sia innate che adattative di tipo 2 attraverso l’attivazione dei recettori toll-like.33 Il conseguente rimodellamento dei tessuti potrebbe quindi essere responsabile dello sviluppo di rinosinusiti e polipi nasali.34 Un’altra ragione che potrebbe mettere i pazienti con GERD a rischio di GRS è che potrebbe esistere un arco riflesso mediato dal nervo vagale tra la mucosa respiratoria del naso e della cavità nasale e l’esofago. Wong et al35 hanno riferito che i recettori parasimpatici esofagei nei pazienti con GERD erano iperreattivi a diversi stimoli, come la provocazione di acido o la distensione meccanica. Questo fenomeno può essere parzialmente spiegato dall’aumento dell’espressione del fattore di crescita nervosa36 e del potenziale recettoriale transitorio vanilloide di tipo 137. Tale riflesso esofageo-nasale potrebbe essere responsabile della congestione nasale, delle eccessive secrezioni nasali e del continuo drenaggio postnasale.22,35 Sinergicamente ad altri fattori predisponenti, la rinite neuropatica potrebbe potenzialmente contribuire allo sviluppo di CRS in persone con GERD. Un’altra possibile ragione per l’aumento del rischio di CRS in questa popolazione potrebbe essere legata all’associazione tra GERD ed esofagite eosinofila.38 Questa malattia esofagea immunomediata è caratterizzata da eosinofilia esofagea derivante dalla sovraespressione di diversi mediatori pro-infiammatori, compresa la linfopoietina timica stromale,39 un regolatore chiave nello sviluppo di CRS.40 In alcuni casi, la GERD si presenta con questa caratteristica istologica di eosinofilia esofagea, e quindi può essere che la GERD possa portare alla CRS attraverso un complesso meccanismo immunologico che collega la mucosa respiratoria superiore e quella esofagea.

Interessante, dopo aver aggiustato per le caratteristiche demografiche e le comorbidità selezionate, questo studio ha trovato che i pazienti con GERD erano 2,48- e 1,85- volte più probabili dei controlli di essere stati successivamente diagnosticati con CRS senza polipi nasali e CRS con polipi nasali, rispettivamente. Come è stato trovato dallo studio GHS, l’associazione tra GERD appena diagnosticato e il rischio di CRS appena diagnosticato senza polipi nasali era più forte dell’associazione tra GERD e CRS con polipi nasali. Data la molteplicità e la complessità dei patogeni di GERD e CRS, le prove coerenti che affrontano il fenomeno sono limitate. Una possibile ragione per la differenza nelle stime di rischio è che il profilo infiammatorio della GERD assomiglia di più a quello della CRS senza polipi nasali rispetto al profilo della CRS con polipi nasali.10,41 Vale anche la pena notare che i valori delle stime di rischio nel presente studio erano ancora più alti di quelli riportati nello studio GHS, specialmente per quelli con CRS senza polipi nasali. Queste differenze potrebbero essere spiegate da differenze di razza e di regione geografica, ma potrebbero essere correlate al modo in cui la GERD è stata definita dai 2 studi. La coorte GERD del GHS è stata selezionata esclusivamente in base ai codici ICD-9 codificati dal medico,14 mentre il nostro studio ha selezionato i pazienti in base alle prescrizioni di PPI, che abbiamo usato come surrogato per una diagnosi di GERD. A Taiwan, il programma di assicurazione sanitaria nazionale copre l’uso dei PPI solo per i pazienti con esofagite erosiva da reflusso dimostrata dall’esame panendoscopico. La durata di utilizzo dipende dalla gravità dell’esofagite. La prescrizione di PPI per la malattia da reflusso non erosiva è indicata solo dopo il monitoraggio del pH-metro esofageo. Tuttavia, questa metodologia diagnostica non è comunemente utilizzata nella pratica medica corrente a Taiwan. Queste differenze nella selezione della coorte possono in parte spiegare le differenze nei rischi stimati dai due studi. Questa differenza nella selezione comporterebbe anche la differenza nelle distribuzioni dei sottogruppi GERD. Una proporzione maggiore della popolazione GERD nel nostro studio può aver avuto esofagite erosiva, e quindi la violazione macroscopica della mucosa esofagea così come l’infiammazione di alto grado coinvolta in questa malattia possono contribuire in modo importante allo sviluppo di CRS.32 Uno studio prospettico ben progettato è necessario per confrontare gli effetti della malattia da reflusso erosiva e non erosiva sullo sviluppo di CRS con e senza polipi.

Questo studio ha diverse limitazioni. Una limitazione è che non abbiamo potuto ottenere informazioni sul numero e la gravità dei sintomi così come i risultati endoscopici dal database amministrativo che abbiamo usato, e quindi non è stato possibile determinare la relazione tra la gravità di GERD e CRS. Un’altra limitazione è che tutti i pazienti con GERD in questo studio stavano ricevendo il trattamento PPI, quindi non è stato possibile determinare se il rischio di sviluppare CRS fosse modificabile dal trattamento PPI. Inoltre, abbiamo campionato i pazienti delle 2 malattie in base all’ordine di priorità. Poiché entrambe le condizioni richiedono un periodo di tempo per svilupparsi, non abbiamo potuto escludere la coesistenza o le possibilità di sequenza temporale inversa delle 2 condizioni. Ancora un’altra limitazione è che non abbiamo avuto accesso alle informazioni per alcune variabili che contribuiscono alla propensione alla CRS, come l’esposizione al fumo di sigaretta, l’inquinamento atmosferico, le particelle chimiche e i vapori.15