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DISCUSSIONE

Originariamente conosciuta come sindrome di Thibierge-Weissenbach, in onore dei medici francesi che per primi descrissero la condizione nel 1910, La sindrome CREST è stata rinominata da Winterbauer nel 1964 come acronimo per le sue caratteristiche prominenti (calcinosi cutis, fenomeno di Raynaud, dismotilità esofagea, sclerodattilia e teleangectasie) (1, 2). La sindrome CREST è la forma più lieve di uno spettro di malattie sotto l’ampio titolo di sclerodermia. La sclerodermia è un termine descrittivo a sé stante, da skleros, che significa duro, e derma, che significa pelle (3). La sclerodermia ha 2 forme principali; il 40% dei pazienti ha una sclerodermia sistemica diffusa e il 60% ha una sclerodermia sistemica limitata, di cui la sindrome CREST è un sottotipo (4). Le 2 principali differenze tra le categorie sono la localizzazione del coinvolgimento cutaneo e il grado di coinvolgimento degli organi interni. In primo luogo, il coinvolgimento cutaneo nella sclerodermia diffusa può verificarsi ovunque, mentre nella sclerodermia limitata le teleangectasie coinvolgono solo il viso, i piedi, gli avambracci e le mani, con ispessimento della pelle limitato al viso e alle mani (4, 5). In secondo luogo, il coinvolgimento degli organi interni visto nella sclerodermia diffusa, una malattia che progredisce più rapidamente, può portare a insufficienza renale, ipertensione maligna, pericardite e fibrosi polmonare, nessuna delle quali si verifica nella malattia limitata. La sclerodermia ha un’età media di insorgenza tra la terza e la quinta decade di vita e il rapporto tra femmine e maschi è di 4:1 (3, 4). Non è nota alcuna predisposizione genetica (3).

La patogenesi centrale della sindrome CREST rimane un mistero. Studi multipli hanno valutato ipotesi come una lesione primaria alle cellule endoteliali dei vasi sanguigni, una disregolazione dei fibroblasti, un’infezione virale che porta ad una maggiore suscettibilità, varie forme di autoimmunità (compresa una malattia graft-vs-host da linfociti fetali materni trattenuti) e l’esposizione alla silice. Sebbene non sia stata trovata una singola disfunzione centrale, sia una vasculopatia primaria che la disregolazione dei fibroblasti svolgono ruoli chiave. In primo luogo, una vasculopatia con danno primario delle cellule endoteliali si traduce in teleangectasie. Qui, il processo primario è una vasculopatia “proliferativa e obliterante” che ha una preferenza per le piccole arterie, arteriole e capillari (3). Col tempo, la vasculopatia porta ad una diminuzione del numero di capillari cutanei. I vasi rimanenti quindi proliferano e si dilatano, causando visibili teleangectasie simili a stuoie nelle aree colpite. La perdita di capillari porta anche alla perdita dei follicoli piliferi e delle ghiandole eccrine, causando perdita di capelli e anidrosi.

La causa principale dell’ispessimento della pelle e della dismotilità esofagea è la disregolazione dei fibroblasti, che porta a una sovrapproduzione di collagene (4). Anche se non fa parte dell’acronimo CREST, l’ispessimento e l’irrigidimento della pelle è un sintomo importante della sindrome. All’inizio della malattia, la pelle del viso e delle mani può infiammarsi e avere un notevole edema non puntiforme con ispessimento della pelle. Poi, i fibroblasti attivati ispessiscono il derma depositando collagene nel tessuto, il che, nel tempo, porta alla progressione dell’irrigidimento e alla perdita di flessibilità, dando la caratteristica “facies a maschera”. Segue uno stato fibrotico in cui la pelle diventa ancora più spessa e la superficie secca causa un intenso prurito. Lo stadio atrofico finale si verifica quando la pelle diventa “atrofica e assottigliata con legatura secondaria al tessuto fibrotico che si lega alle strutture sottostanti” (3).

Vasculopatia e fibrosi si verificano anche nel tratto gastrointestinale, portando alla dismotilità esofagea, un’altra caratteristica importante della sindrome CREST. La diminuzione della peristalsi nell’esofago provoca sia disfagia che esofagite da reflusso (4). Anche l’intestino tenue può essere colpito, dove la dismotilità porta al malassorbimento da sovracrescita batterica, gonfiore e abitudini intestinali irregolari.

Il primo sintomo che appare nella sindrome CREST è tipicamente il fenomeno di Raynaud (3). Portato da temperature fredde o da stress emotivo, il pallore seguito da cianosi delle dita risulta dallo spasmo e dalla chiusura delle arterie e arteriole digitali muscolari. Una volta rimosso lo stimolo, il vasospasmo si risolve in 10-15 minuti, a volte con conseguente arrossamento della pelle. Il fenomeno di Raynaud colpisce fino al 90% dei pazienti con sclerodermia, ma può anche essere visto nella popolazione generale ad un tasso dal 4% al 15%. Nel tempo, ripetuti attacchi del fenomeno di Raynaud, in aggiunta alle caratteristiche patologiche sopra menzionate del CREST, portano alla fibrosi dei tessuti causando la caratteristica sclerodattilia (perdita del cuscinetto digitale) o possono portare all’ulcerazione digitale descritta come “necrosi da morso di topo”. La sclerodattilia è stata descritta come dita a “Madonna” che sono affusolate alle estremità e coperte di pelle lucida, indurita e cerosa. Un fattore aggravante nei processi di cui sopra è la malattia vascolare occlusiva derivante da piastrine attivate che rispondono all’endotelio vascolare anormale. Un risultato molto tardivo può essere il riassorbimento dell’osso, che porta all’accorciamento delle dita.

Un’altra caratteristica importante del CREST è la calcinosi. La calcinosi cutis è il deposito di idrossiapatite amorfa di calcio, che forma noduli sottocutanei. Questi noduli possono portare all’ulcerazione della pelle o possono causare un’infiammazione ricorrente che viene spesso scambiata per un’infezione locale.

Le complicazioni da coinvolgimento d’organo sono viste raramente nella sindrome CREST. CREST è stato associato a 3 complicazioni principali. In primo luogo, la gangrena digitale può verificarsi a causa dei risultati del fenomeno di Raynaud e dell’infezione secondaria. In secondo luogo, c’è stata un’associazione con la cirrosi biliare. Infine, fino al 50% dei pazienti con la sindrome CREST sviluppano un’ipertensione polmonare primaria isolata (2, 3).

La diagnosi viene fatta attraverso l’esame fisico e gli studi autoanticorpali. Il 90% dei pazienti con entrambi i tipi di sclerodermia hanno un test positivo per gli anticorpi antinucleo, il 30% ha un test positivo per il fattore reumatoide, e la velocità di eritrosedimentazione dei pazienti è tipicamente elevata. L’identificazione degli autoanticorpi aiuta a differenziare i tipi di sclerodermia. Gli anticorpi anti-centromero sono visti nel 50% (1) al 71% (4) dei pazienti con CREST ma solo nel 21% dei pazienti con sclerodermia sistemica diffusa. I risultati degli anticorpi anti-Scl70 e anti-RNA polimerasi III sono positivi nel 20%-30% dei pazienti con sclerodermia diffusa ma sono raramente positivi in quelli con sindrome CREST. Inoltre, gli studi di laboratorio possono scoprire una lieve anemia emolitica secondaria al danno degli eritrociti nei capillari malati (5).

Fino a poco tempo fa, l’obiettivo del trattamento era solo il controllo dei sintomi. I pazienti con il fenomeno di Raynaud venivano istruiti ad evitare fattori esacerbanti come il fumo e il freddo. Indossare guanti caldi (e infagottare il resto del corpo) e sottoporsi al training di biofeedback sono stati i pilastri del trattamento. Più recentemente, tuttavia, il disturbo è stato trattato con calcioantagonisti a lunga durata d’azione come la nifedipina o il losartan. Il successo è stato riscontrato anche con il trattamento per via endovenosa delle ulcere digitali con l’analogo della prostaciclina iloprost, perché porta alla vasodilatazione e all’inibizione delle piastrine, contrastando il vasospasmo e l’ipercoagulabilità locale del fenomeno di Raynaud. Le ulcerazioni stesse possono essere trattate con bagni umidi e con antibiotici orali contro lo stafilococco quando necessario. Occasionalmente, può essere necessario lo sbrigliamento chirurgico o l’amputazione. I sintomi gastrointestinali del CREST sono di solito ben controllati con i farmaci. Gli inibitori della pompa protonica e le precauzioni per il reflusso sono molto utili per prevenire i sintomi e le sequele della malattia da reflusso gastroesofageo. La tetraciclina è usata per trattare la crescita batterica che porta al malassorbimento, anche se alcuni pazienti richiedono un’integrazione di vitamine liposolubili e calcio (5). La penicillamina è anche usata nella sclerosi sistemica per inibire il cross-linking del collagene e quindi migliorare l’ispessimento della pelle e la sopravvivenza a 5 anni (3). L’ispessimento della pelle è anche trattato con idratanti ed evitando bagni eccessivi. Mentre la calcinosi non può essere prevenuta, l’infiammazione risultante dai noduli è spesso trattata con successo con la colchicina.

Una sfida significativa nel trattamento della sindrome CREST è stato il problema dell’ipertensione polmonare isolata, che porta una prognosi scarsa e si è dimostrata difficile da trattare. Molti studi recenti hanno associato la sovraespressione dell’endotelina nei vasi polmonari con l’ipertensione arteriosa polmonare primaria (6). Due studi non controllati e uno studio randomizzato hanno dimostrato un miglioramento significativo della pressione dell’arteria polmonare con l’infusione endovenosa di epoprostenolo (prostaciclina) (7). Recenti studi che utilizzano il sildenafil per l’ipertensione polmonare hanno anche dimostrato un beneficio. Il sildenafil è un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 che provoca il rilassamento della muscolatura liscia con un meccanismo dipendente dall’ossido nitrico ed è relativamente specifico per i vasi polmonari. Recenti case report dimostrano anche che l’aggiunta del sildenafil, fino a 200 mg/die (diviso in 4-6 dosi), alla prostaciclina per via endovenosa dà un ulteriore beneficio e riduce ulteriormente la pressione media dell’arteria polmonare (8). A differenza della malattia polmonare ostruttiva cronica, la mortalità nell’ipertensione polmonare primaria non è influenzata dalla somministrazione di ossigeno (3). Come ultima risorsa, un trapianto combinato di cuore e polmone rimane un’opzione.

La prognosi per i pazienti con sindrome CREST non complicata è molto buona. Il decorso è molto variabile, anche se tipicamente una progressione continua, con un tasso di sopravvivenza a 10 anni del>70% (3). Le remissioni spontanee non sono rare e, se si verificano, sono tipicamente permanenti (3). Il sottogruppo di pazienti che sviluppano un’ipertensione polmonare ha una prognosi difficile: questa complicazione è tipicamente un evento molto tardivo, ma la mortalità a 2 anni è del 50% (2). La maggior parte di questi pazienti muore per aritmie dovute all’ipossia, per trombosi arteriosa polmonare in situ, o per cor pulmonale dovuto a insufficienza respiratoria (3).

Molto resta da imparare sulla patogenesi e sul trattamento della sclerodermia e della sindrome CREST. Gli studi clinici sono stati difficili da eseguire a causa della relativa rarità della malattia. Inoltre, il corso variabile, costellato di remissioni spontanee, rende gli studi terapeutici difficili da eseguire e interpretare. Nonostante queste sfide, gli studi in corso continuano ad esaminare e valutare le complessità di questa malattia.