È noto da diversi anni che ci sono 20% più maschi che femmine negli istituti per ritardati mentali. Il primo rapporto sull’ereditarietà legata al sesso o all’X di gravi ritardi mentali nei maschi è stato riportato da Martin e Bell nel 1943.1 Da allora, sono state riconosciute circa 100 sindromi di ritardo mentale legate all’X, o circa il 30% di tutte le condizioni note legate all’X che colpiscono i maschi.2 Esempi di condizioni di ritardo mentale legate all’X includono le sindromi Allan-Herndon-Dudley, Renpenning, Wieacker-Wolff, Atkin-Flaitz, Waisman-Laxova e X fragile. È stato stimato che i geni X-linked possono essere responsabili di circa il 25% del ritardo mentale nei maschi e del 10% dei problemi di apprendimento nelle femmine.3 Il ritardo mentale X-linked rappresenta circa un nono di tutto il ritardo mentale tra i 14 e i 64 anni di età. Anche se diverse condizioni contribuiscono al ritardo mentale X-linked, la sindrome dell’X fragile rappresenta dal 30% al 50% delle famiglie con maschi affetti da ritardo mentale X-linked (Figura 1).4 Pertanto, la sindrome dell’X fragile è una causa significativa di deficit mentale nella nostra società, in particolare il ritardo mentale X-linked.
Un esempio di pedigree della sindrome dell’X fragile che mostra i maschi affetti (ombreggiati), la percentuale di espressione del cromosoma X fragile e le femmine portatrici (rappresentate da un punto nei cerchi aperti).
La sindrome dell’X fragile è la seconda anomalia cromosomica più comune, dopo la trisomia 21 o la sindrome di Down, tra i ritardati mentali. Mentre la trisomia 21 è di solito sporadica, la sindrome dell’X fragile è trasmissibile ed è la causa genetica più comune di ritardo mentale. La prima segnalazione di un cromosoma “marcatore X” contenente una costrizione vicino alla terminazione del braccio lungo del cromosoma X risale al 1969 in una famiglia con quattro maschi mentalmente ritardati da tre generazioni.5 Con l’uso di mezzi di coltura cellulare carenti di folati, il cromosoma X marcatore fu riscoperto nel 1976 e successivamente identificato con un sito fragile nella banda q27 del braccio lungo del cromosoma X (Figura 2). Diciotto siti fragili folato-sensibili sono ora riconosciuti sui cromosomi umani, ma il sito Xq27 è l’unico associato ad una sindrome clinica.6 La parentela originale di ritardo mentale X-linked riportato da Martin e Bell 1 è stato trovato per avere anche il sito Xq27. Sebbene raramente si possa osservare un’espressione superiore al 50% del cromosoma X fragile, il riscontro citogenetico in almeno il 4% delle cellule maschili e il 2% di quelle femminili è considerato diagnostico. Pertanto, il sito fragile Xq27 è un marcatore citogenetico per il gene responsabile delle caratteristiche riconosciute nella sindrome X fragile.
Schema e fotografia di un cromosoma X fragile. Le frecce indicano la posizione del sito fragile.
La prima caratteristica fisica ad essere associata alla sindrome dell’X fragile fu il macroorchidismo. L’allargamento testicolare negli individui con la sindrome dell’X fragile (87% dei maschi postpuberi e 39% dei maschi prepuberi) può risultare in un volume da due a quattro volte quello di un adulto normale (il limite superiore del normale è di 25 mL), con un volume testicolare adulto medio di 70 mL. Le dimensioni testicolari sono misurate con l’uso di un orchidometro (serie di perle ellissoidali di varie dimensioni utilizzate per la determinazione del volume testicolare) o calcolate con la formula π/6 × (lunghezza) (larghezza)2.
Altre caratteristiche cliniche associate alla sindrome dell’X fragile includono orecchie grandi o prominenti (80% dei pazienti), circonferenza della testa relativamente grande, fronte prominente e creste sopraorbitali, naso largo, viso lungo e stretto (25% dei pazienti adulti), mento prominente, iperflessibilità articolare (80% dei maschi prepuberi), piega dermatoglifica plantare tra il primo e il secondo dito del piede (90% dei pazienti), convulsioni (20% dei pazienti), linguaggio perseverante e ritardo mentale (80% dei maschi e 30% delle femmine).7 La combinazione di ritardo mentale con un significativo ritardo del linguaggio, grandi orecchie prominenti e macroorchidismo sono caratteristiche della maggior parte dei pazienti con sindrome dell’X fragile (Figura 3).
Vista frontale e di profilo di un uomo di 28 anni con la sindrome dell’X fragile, che mostra grandi orecchie prominenti, fronte prominente e creste sopraorbitali e viso lungo e stretto.
Il ritardo mentale è la caratteristica principale o primaria degli individui con sindrome dell’X fragile. Circa il 75% dei pazienti con la sindrome dell’X fragile sono in lieve o moderato ritardo, con punteggi di QI tra 50 e 75.7 Solo il 25% dei pazienti con la sindrome dell’X fragile ha punteggi di QI inferiori a 50. Dal tre per cento al sei per cento dei maschi istituzionalizzati con ritardo mentale hanno la sindrome dell’X fragile, quindi la maggior parte dei pazienti con questa condizione non sono istituzionalizzati.
I modelli di comportamento dei pazienti con sindrome dell’X fragile vanno dall’iperattività all’autismo grave.8 Dal tre al dieci per cento degli individui autistici hanno la sindrome dell’X fragile. Alcuni pazienti con la sindrome dell’X fragile sono piacevolmente socievoli ma evitano il contatto visivo. Ulteriori tratti comportamentali osservati in molti pazienti includono l’evitamento del contatto fisico; ecolalia; comunicazione non verbale diminuita o assente; reazioni catastrofiche a piccoli cambiamenti; rituali; posture delle mani; cambiamenti d’umore; automutilazioni, specialmente delle mani; dondolio; e tirarsi i capelli. Questi pazienti sono affascinati dai testi, dagli orari e dai calendari, e possono essere turbati quando le routine vengono cambiate. Hanno grossi deficit in matematica e possono anche avere significative anomalie del linguaggio, ma possono avere risultati accademici migliori nella lettura, nell’ortografia, nella musica e nell’arte di quanto non indichino i loro punteggi di QI. Hanno buone capacità imitative e imiteranno i suoni e il comportamento di altri individui. Pertanto, i problemi di comportamento spesso migliorano in classi normali con bambini ben educati e peggiorano in classi con bambini emotivamente disturbati. Le attività scolastiche dovrebbero includere un equilibrio tra programmi strutturati in ambienti familiari e programmi impegnativi che non siano opprimenti per il bambino. La gestione degli individui con la sindrome dell’X fragile richiederà un approccio di squadra, con il supporto di genitori ed educatori, terapisti occupazionali, del linguaggio e fisici, specialisti del comportamento e della salute mentale, genetisti e medici.
Le indagini sulla popolazione indicano che un maschio su 1000 nati vivi può essere affetto dalla sindrome dell’X fragile.4 Anche più di una femmina su 2500 è affetta, mentre la frequenza di donne portatrici non affette è stata stimata in una su 500. Questa sindrome è stata osservata nella maggior parte dei gruppi etnici tra cui bianchi, neri, indiani, ispanici, orientali e aborigeni australiani.7
La sindrome dell’X fragile è un tipo insolito di ritardo mentale ereditario legato all’X. Il classico modello di ereditarietà legato all’X coinvolge un gene anormale sul cromosoma X. Le femmine hanno due cromosomi X, mentre i maschi hanno solo un cromosoma X e un cromosoma Y. Pertanto, le femmine con un cromosoma X anormale ne hanno un altro normale. Nella maggior parte delle sindromi da ritardo mentale X-linked, l’X normale maschera gli effetti dell’X anormale, così che le femmine appaiono normali ma sono portatrici del cromosoma X difettoso, che può essere trasmesso ai loro figli. Tuttavia, nella sindrome dell’X fragile, il 30% di queste femmine portatrici risulta clinicamente affetto da ritardo mentale o da problemi di apprendimento. Ciò può essere dovuto a un meccanismo noto come lionizzazione, che porta all’inattivazione casuale o allo spegnimento di uno dei due cromosomi X in una data cellula femminile all’inizio dell’embriogenesi. Il cromosoma X inattivo rimane inattivo in tutte le cellule discendenti. Mentre l’inattivazione casuale del cromosoma X si verifica nelle femmine con due cromosomi X normali, un modello non casuale si osserva nelle femmine con un cromosoma X strutturalmente anormale. La maggior parte degli studi cromosomici sulle femmine affette da sindrome dell’X fragile indicano che il cromosoma X fragile rimane attivo nella maggior parte delle cellule. Questo fenomeno può spiegare perché alcune femmine sono affette dalla sindrome. Se un maschio ha un cromosoma X anormale non ha una controparte normale per mascherare gli effetti e di solito sarà affetto; tuttavia, circa il 20% dei maschi con il cromosoma X fragile può non essere affetto o può essere così lievemente affetto da essere considerato normale.
La consulenza genetica per la sindrome dell’X fragile è più complicata che per i soliti disordini genetici X-linked come l’emofilia, la distrofia muscolare di Duchenne o il daltonismo, e una consulenza dettagliata dovrebbe essere fornita da genetisti. In generale, se una madre ha il cromosoma X fragile, il 28% dei suoi figli (il 40% dei suoi figli e il 16% delle sue figlie) avrà un ritardo mentale e la sindrome dell’X fragile.6 Circa il 10% delle famiglie con sindrome dell’X fragile sembra avere il cromosoma X fragile trasmesso attraverso un maschio non penetrante o non affetto. Questi maschi trasmetteranno il loro cromosoma X fragile a tutte le loro figlie, che diventano portatrici, ma a nessuno dei loro figli, anche se i loro nipoti sono a rischio.
A causa dell’espressione del cromosoma X fragile in mezzi di coltura carenti di folati, Lejeune e altri 9 nei primi anni 1980 trattati pazienti con sindrome X fragile con acido folico e riportati miglioramento del comportamento e aumento delle capacità cognitive. Ulteriori rapporti utilizzando placebo e cross-over studi di progettazione con acido folico (10 a 1000 mg al giorno) hanno dimostrato il miglioramento del comportamento con iperattività diminuita e aumento della capacità di attenzione, in particolare nei maschi prepuberi. Il meccanismo d’azione del folato nei pazienti con sindrome dell’X fragile non è ben compreso, considerando che non sono state riportate anomalie nei livelli di folato o nel metabolismo dei globuli rossi o del siero. La ricerca con ulteriori individui con la sindrome dell’X fragile, in particolare nelle età più giovani, è necessaria con l’acido folico e con gli stimolanti del sistema nervoso centrale per determinare la loro utilità nel trattamento medico degli individui con questa sindrome.
Prove recenti indicano che alcuni antibiotici e farmaci per il sequestro (ad esempio, fenitoina, sulfametoxazolo e trimetoprim) abbassano i livelli di acido folico. Pertanto, questi farmaci non sono consigliati nel trattamento dei pazienti con la sindrome dell’X fragile.
La sonda del fattore IX per il gene dell’emofilia B sembrava promettere di scoprire un marcatore del DNA legato al gene responsabile della sindrome dell’X fragile. Tuttavia, studi più recenti sul DNA indicano che il gene della sindrome dell’X fragile non è né così vicino né così strettamente legato al gene del fattore IX come si pensava in precedenza. Ulteriori sonde di DNA (ad esempio, cX55.7, St14) sono in fase di studio con le famiglie della sindrome dell’X fragile nella speranza di determinare lo stato di portatore di un individuo e, insieme agli studi cromosomici, migliorare la precisione della diagnosi prenatale dei feti a rischio per questa sindrome. Al momento non è stata identificata una sonda specifica per il DNA affidabile in tutte le famiglie, ma la ricerca continua.
La diagnosi prenatale della sindrome dell’X fragile è ora disponibile in alcuni centri del paese. Il metodo standard prevede l’amniocentesi a 15-17 settimane di gestazione per ottenere cellule fetali per lo studio dei cromosomi e/o del DNA. La diagnosi prenatale di ben oltre 100 feti a rischio per la sindrome dell’X fragile è stata realizzata, e almeno 31 feti hanno avuto risultati positivi.10 La diagnosi prenatale è affidabile al 92% per individuare un feto maschio con il cromosoma X fragile, ma è meno accurata nei feti femmina perché hanno meno probabilità di dimostrare il cromosoma X fragile.10 Dato che solo il 30% delle femmine portatrici del cromosoma X fragile hanno problemi mentali, non è possibile prevedere il grado di coinvolgimento nel feto femmina se lo studio del cromosoma X fragile è positivo.
Di recente, il prelievo di sangue fetale e la biopsia dei villi coriali sono stati utilizzati per ottenere cellule fetali per l’analisi cromosomica e la diagnosi prenatale della sindrome X fragile. Dal 1982, i laboratori di tutto il paese hanno organizzato e testato diversi metodi diagnostici prenatali e procedure di coltura dei tessuti per migliorare l’espressione del cromosoma X fragile nelle cellule fetali per migliorare la velocità e la precisione della diagnosi prenatale dei feti a rischio per la sindrome dell’X fragile.
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