Discussione
È stata condotta una revisione sistematica della letteratura per identificare le pubblicazioni che descrivono l’associazione tra bradicardia e uso di corticosteroidi. I termini di ricerca “bradicardia” e “corticosteroidi” sono stati inseriti in MEDLINE, EMBASE, Scopus e International Pharmaceutical Abstracts (per le date 1970-2014). In totale, sono stati identificati 6 case report, 4 serie di casi e 3 studi (1 retrospettivo e 2 prospettici), che cumulativamente hanno coinvolto 165 pazienti e un totale di 93 casi di bradicardia attribuiti alla somministrazione di steroidi ad impulso (Tabella 1). Un case report è stato escluso perché era in spagnolo e non era possibile la traduzione.9
Tabella 1
Bradicardia indotta da corticosteroidi: Riassunto della letteratura
| Riferimento | Pazienti | Motivo del trattamento | Corticosteroide | Dosaggio | Durata | Corso | Corso | Esito clinico |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tvede et al.2 (1986): serie di casi | 5 pazienti; 21-53 anni; 4 femmine, 1 maschio | artrite reumatoide | Metilprednisolone | 1 g/d (1.25 g di prednisone equivalente) | 2-3 d | IV | Quattro dei 5 pazienti avevano una FC <50 bpm al giorno 4. Uno dei 5 ha presentato dei sintomi. Alla fine del giorno 7, tutti gli HR erano tornati ai livelli di pretrattamento. | |
| Ohlsson e Heyman11 (1988): case series | 4 neonati; gestazione da 25 a 30 settimane | Spostamento da ventilazione meccanica | Dexamethasone | 0.5 mg/kg (3.3 mg/kg di prednisone equivalente) | Ogni 12 h | IV per tutti i 4 pazienti | Tutti hanno sviluppato bradicardia da 30 a 55 h dopo la prima dose. Il desametasone fu interrotto e la bradicardia persistette fino a 24 ore dopo l’interruzione. | |
| Puntis et al.14 (1988): case report | 1 neonato; gestazione di 27 settimane | Malattia della membrana ialina | Dexamethasone | 0,25 mg/kg (1.67 mg/kg di prednisone equivalente) | 10 d bid | IV | Nel corso del trattamento, l’HR è diminuito all’aumentare della BP, seguito da un aumento dell’HR e da un calo della BP dopo che la dose è stata diminuita di ~40%. | |
| Lucas et al.12 (1993): case report | 2-y-femmina | Terapia di routine per tumore neuroectodermico | Methylprednisolone | 300 mg (375 mg equivalente prednisone) | 3 dosi (0, 6, 12 h) | IV | A 5 min dopo il trattamento, il paziente aveva polsi periferici deboli e suoni respiratori grossolani. A 10 min, la pressione era irriconoscibile e le pulsazioni non erano palpabili. Entro 4 ore, si sono verificati ipotensione e bradicardia. C’era risoluzione con fluidi, epinefrina e atropina dopo 2 d. | |
| Guillén et al.13 (1998): case report | maschio di 73 anni | Sindrome polmonare-renale con emorragia polmonare | Metilprednisolone | 1 g/d (1.25 g di prednisone equivalente) | 3 d | IV | Methylprednisolone è stato somministrato in 20 min. Entro 15 min, la pressione sistolica era <70 mmHg, e si sono verificati bradicardia e arresto cardiaco. Il paziente ha poi ricevuto 2 dosi di metilprednisolone in 1 ora senza complicazioni. | |
| Küçükosmanoğlu et al.15 (1998): case report | Maschio di 14 anni | Glomerulonefrite | Methylprednisolone | 30 mg/kg (37.5 mg/kg di prednisone equivalente), 60 mg/m2/d (75 mg/m2/d di prednisone equivalente) | 1 d, 5 d | Orale | Una FC di 50 bpm è stata notata 5 h dopo 1 dose di metilprednisolone. L’HR si è normalizzato dopo 3 d. Una seconda dose ha causato bradicardia dopo 5 d. | |
| Pudil e Hrncir16 (2001): serie di casi | Paziente 1: donna di 28 anni; paziente 2: donna di 50 anni | Paziente 1: artrite reumatoide attiva; paziente 2: sindrome da artrite poliarticolare | Paziente 1: metilprednisolone; paziente 2: metilprednisolone | Pazienti 1 e 2: 125 mg/d (156.3 mg di prednisone equivalente) | Pazienti 1 e 2: 5 d | Pazienti 1 e 2: IV | Paziente 1: La PA e la FC sono state misurate prima, durante e dopo ogni impulso di metilprednisolone. Il giorno 5, l’ECG ha rivelato una bradicardia asintomatica, che si è normalizzata la mattina successiva. Paziente 2: Il giorno 4 dopo il metilprednisolone, è stata notata una bradicardia asintomatica. La frequenza cardiaca si è normalizzata dopo la sospensione del metilprednisolone. | |
| Jain et al.17 (2005): studio prospettico controllato | 16 maschi, 14 femmine; età media di 36 anni | Pemfigo vulgaris | Dexamethasone | 140 mg in 90-120 min (933.3 mg di prednisone equivalente) | 3 d | IV | I pazienti con malattia cardiaca sono stati esclusi. C’erano 4 pazienti con battiti ectopici ventricolari, 2 con aritmia ventricolare e 10 con bradicardia (media 20-35 bpm in meno rispetto al basale, iniziando a 3-6 h e tornando al basale a 24 h dopo la dose). | |
| Akikusa et al.5 (2007): serie di casi | 5 bambini; da 7 mo a 14 y | Malattie reumatiche | Methylprednisolone | 255 mg a 1 g (318.8 mg a 1,25 g di prednisone equivalente) | 2-3 dosi | IV | Il tempo medio alla comparsa della bradicardia era di 44 h (range, 24-60 h). La bradicardia si è risolta in 3-10 giorni e non è stato necessario alcun trattamento. | |
| van der Gugten et al.18 (2008): studio retrospettivo | 61 pazienti; 0.5-18 anni; 35 maschi, 26 femmine | Anemia linfoblastica acuta, linfoma non-Hodgkin, graft vs host disease | Dexamethasone, prednisone | Prednisone medio, 2.03 mg/kg/d; desametasone medio, 0.28 mg/kg/d (1.86 mg/kg/d di prednisone equivalente) | – | – | Bradicardia, definita come un calo della FC al di sotto del 2.5° percentile per l’età, si è verificata in 39 (63,9%) bambini entro 88 ore. Dove la frequenza cardiaca è diminuita rapidamente entro le prime 16 ore, la media è diminuita di 16,8 bpm. La bradicardia si è risolta senza terapia. | |
| Vasheghani-Farahani et al.19 (2001): studio prospettico non controllato | 52 pazienti; 30 maschi, 22 femmine; età media di 36 anni | Sclerosi multipla | Metilprednisolone | 1.0 g/d (1,25 g di prednisone equivalente) | 3-5 d | IV | Il monitoraggio di Holter è stato eseguito prima, durante e 18 h dopo la dose. Ci sono stati il 41,9% dei pazienti con bradicardia, 12 pazienti con arresto sinusale e blocco di uscita, 3 con fibrillazione atriale e 1 con tachicardia ventricolare. Questi si sono verificati tutti entro 12 ore, e nessuno ha richiesto alcun intervento medico. | |
| Al Shibli et al.6 (2012): case report | 14 anni | Steroide-sensibile alla sindrome nefrosica | Prednisone | 80 mg/d | – | Orale | Sette giorni dopo, il paziente ha sviluppato bradicardia (HR, 50-60 bpm). Il prednisone è stato ridotto a 60 mg a giorni alterni e l’HR si è normalizzato 48 ore dopo. | |
| Taylor e Gaco7 (2013): case report | 45 anni femmina | Sclerosi multipla | Prednisone | 1.25 g/d | 5 d | Orale | La paziente si è presentata al pronto soccorso con dolore al petto e lieve dispnea da sforzo. Aveva terminato la sua terapia orale con prednisone 3 giorni prima. L’ECG ha mostrato una bradicardia sinusale. La paziente è stata monitorata per 4 ore e poi dimessa. L’HR è ritornato al basale entro 5 d. |
BP, pressione sanguigna; bpm, battiti al minuto; ECG, elettrocardiogramma; HR, frequenza cardiaca; IV, intravenosa.
I corticosteroidi sono stati utilizzati nella gestione delle malattie infiammatorie negli ultimi 50 anni, ma a causa delle variazioni di dosaggio, durata e vie di somministrazione, c’è poca chiarezza su tutti i potenziali effetti avversi.1 Gli effetti avversi più comunemente notati con la terapia endovenosa ad impulsi includono ipertensione, iperglicemia, ipokaliemia, cambiamenti comportamentali e infezioni. Gli effetti avversi più gravi riportati in letteratura includono aritmie e morte improvvisa.10 Questa revisione della letteratura ha indicato un consenso sul fatto che i corticosteroidi possono anche giocare un ruolo nell’indurre bradicardia in una piccola parte di pazienti; sono stati notati incidenti sia negli adulti che nei bambini. Anche se la maggior parte dei rapporti ha coinvolto corticosteroidi ad alte dosi per via endovenosa, 3 casi hanno descritto il verificarsi di bradicardia dopo la via orale di somministrazione.6,7,15 Prednisone era il corticosteroide coinvolto in 2 di questi casi, mentre methylprednisolone era implicato nell’altro. Metilprednisolone per via endovenosa e desametasone per via endovenosa sono stati identificati2,5-7,11-18 come agenti causali in tutte le altre pubblicazioni.
I pazienti in questi rapporti hanno presentato sia bradicardia sintomatica che asintomatica, con quella asintomatica che si verifica più frequentemente. Gli individui con sintomi di solito sperimentavano vertigini e pressione toracica/dolore.7,19 Non c’era differenza nel modo in cui la bradicardia sintomatica o asintomatica veniva gestita. Entrambi erano transitori e si risolvevano senza intervento medico dopo 3-10 giorni. In alcuni casi, il corticosteroide è stato interrotto o la dose ridotta.6,11,16 Coerentemente con la letteratura, la nostra paziente ha sperimentato la completa risoluzione dei suoi sintomi senza alcun intervento.5-7,18
L’esatta eziologia della bradicardia indotta da steroidi è sconosciuta, ma sono stati proposti diversi meccanismi. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il metilprednisolone ad alte dosi ha effetti cardiaci significativi che possono essere mediati da un’azione diretta sulla membrana miocardica e attraverso alterazioni della sensibilità cardiovascolare alle catecolamine.5 Nell’uomo, i corticosteroidi possono avere la capacità di indurre improvvisi spostamenti elettrolitici, con conseguenti aritmie cardiache, compresa la bradicardia.10 Un altro meccanismo proposto è che i corticosteroidi ad impulsi inducono cambiamenti nella fisiologia del sodio e dell’acqua, che determinano l’espansione del volume plasmatico e a loro volta attivano i barocettori a bassa pressione.5 Indipendentemente da ciò, è probabile che la bradicardia indotta dai corticosteroidi abbia una causa multifattoriale.
Molti fattori possono contribuire allo sviluppo della bradicardia dopo un impulso di terapia corticosteroidea. Questi fattori predisponenti includono tassi rapidi di infusione endovenosa di corticosteroidi (tipicamente sotto i 30 minuti) e una sottostante malattia cardiaca o renale.12,20 In assenza di una sottostante malattia cardiaca o renale, la bradicardia da corticosteroidi sembra essere ben tollerata e benigna.5,6,20 I farmacisti dovrebbero prestare particolare attenzione agli individui ad alto rischio e monitorarli attentamente. Gli elettroliti, specialmente il potassio, devono essere monitorati prima del trattamento e i deficit devono essere corretti se presenti.1 Il monitoraggio della frequenza cardiaca del paziente e la telemetria possono essere indicati e devono essere considerati per alcuni individui ad alto rischio.17,21 Nel nostro caso, la paziente si è presentata al dipartimento di emergenza con bradicardia 5 giorni dopo l’inizio della sua terapia corticosteroidea orale ad impulso. Il ritardo nell’insorgenza, che va da 1 a 7 giorni, è stato un dato comune tra alcuni rapporti.2,5,6 Questa insorgenza tardiva può rendere difficile identificare i corticosteroidi come causa. Come descritto da Gardiner e Griffith,22 bradicardia può richiedere fino a 6 giorni dopo la somministrazione di corticosteroidi di impulso per diventare evidente. Hanno notato che questa bradicardia “silenziosa” potrebbe essere presente in molte delle morti improvvise associate ai corticosteroidi pulsati.10,22
I limiti di questa revisione devono essere menzionati. La nostra revisione ha incluso case report e studi riguardanti la bradicardia associata ai corticosteroidi; tuttavia, non abbiamo incluso la letteratura riguardante la morte improvvisa perché non potevamo essere certi che la causa diretta fosse la bradicardia. Anche se sono stati identificati diversi rapporti riguardanti specificamente la bradicardia, nel complesso, il livello di evidenza è stato di bassa qualità, con rapporti e serie di casi considerati come evidenza di livello 3. È stato possibile identificare solo 3 studi effettivi su questo argomento, e di questi, solo 1 era uno studio prospettico controllato, che potrebbe essere classificato come evidenza di livello 2.
Nonostante, sulla base della letteratura esaminata, crediamo che i farmacisti possano svolgere un ruolo chiave nella prevenzione e nel monitoraggio della bradicardia indotta da corticosteroidi. Poiché la bradicardia indotta da corticosteroidi è stata associata a tassi di infusione rapidi, i farmacisti che lavorano nel contesto ospedaliero dovrebbero intervenire sugli ordini scritti per tassi di infusione inferiori a 30 minuti. I pazienti con una malattia cardiaca o renale sottostante sono considerati ad alto rischio di sviluppare bradicardia, e i farmacisti dovrebbero raccomandare il monitoraggio e la correzione del potassio prima del trattamento e il monitoraggio della frequenza cardiaca per questi individui. La telemetria può anche essere suggerita in certe situazioni, in particolare per quelli con meccanica cardiovascolare compromessa. I farmacisti dovrebbero consigliare i pazienti che ricevono steroidi per le pulsazioni sul potenziale di bradicardia e insegnare loro come monitorare le pulsazioni. I pazienti che sperimentano sintomi di pressione al petto, dolore, mancanza di respiro o una frequenza cardiaca inferiore a 50 battiti al minuto dovrebbero essere avvisati di cercare immediatamente assistenza medica.
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