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DISCUSSIONE

Anche se le pazienti con carcinoma mammario pT1N0M0 hanno una prognosi a breve termine eccellente, più del 20% alla fine svilupperà metastasi a distanza e morirà a causa della malattia. Come già sottolineato da altri,11,12 e come dimostrato anche dal nostro studio, i decessi tardivi legati al carcinoma mammario non sono rari in questo gruppo di pazienti, e il follow-up a lungo termine è necessario per la valutazione di possibili fattori prognostici.

“Sebbene i pazienti con carcinoma mammario pT1N0M0 abbiano un’eccellente prognosi a breve termine, più del 20% svilupperà metastasi a distanza e morirà a causa della malattia”

Le dimensioni del tumore sono state a lungo considerate il fattore prognostico più importante nei pazienti con carcinoma mammario pT1N0M0; Pertanto, la nostra scoperta che la sopravvivenza non era significativamente migliore per i tumori che misurano 1 cm o meno (pT1ab) rispetto ai tumori più grandi (pT1c) è piuttosto inaspettata. Questo risultato può essere in parte dovuto al fatto che la proporzione di tumori più piccoli nella nostra serie era relativamente bassa. Tuttavia, va anche notato che una differenza significativa di sopravvivenza tra tumori pT1ab e pT1c è stata confermata solo in cinque studi pubblicati11,13-16; nei restanti cinque,12,17-20 la differenza non ha raggiunto la significatività.

Se il grado nucleare11,21,22 o il grado istologico determinato secondo il BRG12,15 hanno dimostrato di avere un valore prognostico nelle pazienti con carcinoma mammario pT1N0M0, non siamo a conoscenza di alcuno studio precedente che valuti l’influenza del NHG sulla sopravvivenza a lungo termine in questo gruppo di pazienti. Anche se l’accordo completo tra il BRG e l’NHG era solo del 61% nella nostra serie, essi erano quasi ugualmente buoni nel predire la sopravvivenza delle pazienti. Un risultato simile è stato riportato da altri ricercatori che hanno confrontato i due sistemi di classificazione in grandi serie di tumori linfonodali positivi7 e tumori in stadio I-IIA.4

La distribuzione dei punteggi di grado nella nostra serie differisce significativamente da quella riportata nella serie originale di carcinomi mammari di Nottingham, in cui quasi la metà dei tumori era assegnata al grado 3.1 Poiché una simile preponderanza di tumori di grado 3 si osserva anche nei carcinomi mammari sintomatici non selezionati visti nel nostro istituto, ciò riflette probabilmente i criteri di selezione del nostro studio.

Quando le tre componenti del NHG sono state esaminate separatamente, abbiamo scoperto che solo il tasso mitotico e la formazione di tubuli influenzavano la sopravvivenza. Come mostrato dall’analisi multivariata, ognuno di essi ha fornito informazioni prognostiche indipendenti; tuttavia, quando il tipo istologico è stato inserito nel modello, il punteggio di formazione dei tubuli non era più significativo.

I risultati di altri studi che hanno indagato separatamente l’associazione tra ogni componente del grado istologico combinato e la prognosi sono controversi. Mentre Davis et al hanno trovato ognuno di essi significativamente correlato all’esito,23 solo la formazione dei tubuli e la conta mitotica,24,25 o solo il pleomorfismo e la conta mitotica,26-29 erano significativi in alcuni studi, e solo il pleomorfismo30,31 o solo la conta mitotica4,32 in altri. Il confronto di questi risultati è difficile per diverse ragioni. Gli studi differivano nel numero di pazienti, nel loro stadio di malattia e nella durata del follow-up. Con una sola eccezione,4 non hanno usato il NHG ma il BRG originale o una sua modifica e, nella maggior parte degli studi, la classificazione era limitata ai carcinomi duttali invasivi. Alcuni di questi studi erano limitati a pazienti con linfonodi negativi,24,27 ma solo uno si è occupato esclusivamente di tumori pT1N0M0,31 mentre uno si è concentrato sul sottogruppo di tumori pT1abN0M0.28 È interessante notare che in entrambi i casi il pleomorfismo è stato un miglior predittore di esito rispetto alla conta mitotica, mentre il punteggio per i tubuli non ha contribuito.

Il valore prognostico del MI, ma non di altre componenti del grado istologico, è stato studiato anche da Joensuu et al in un gruppo di 264 pazienti con tumori pT1N0M0 che sono stati seguiti per una mediana di 17 anni, e il MI ha dimostrato di essere una migliore variabile prognostica per la CSS rispetto al grado istologico.12

Anche se il pleomorfismo nucleare ha dimostrato di essere un forte fattore prognostico in alcuni studi sul carcinoma mammario, questa caratteristica morfologica è la più difficile da definire e misurare oggettivamente e quindi la sua riproducibilità è generalmente la più scarsa tra le componenti del grado.33,34 Al contrario, la MI è, per definizione, una caratteristica quantificabile; tuttavia, la sua valutazione è ostacolata da molte fonti di variazione, come le variazioni nei criteri per identificare una figura mitotica accettabile, le variazioni nello spessore della sezione e nelle dimensioni del campo microscopico, e l’eterogeneità intratumorale dell’attività mitotica. Nonostante questi problemi, è stato dimostrato che il conteggio delle mitosi può essere eseguito in modo altamente riproducibile se si segue attentamente un protocollo rigoroso.35

Fissazione e conservazione ottimali dei tessuti sono un prerequisito per una classificazione istologica accurata e, in particolare, il conteggio delle mitosi. È stato dimostrato che un ritardo nella fissazione può diminuire sostanzialmente il numero di mitosi rilevabili.36 Sebbene questo fenomeno sia stato tradizionalmente attribuito al completamento della mitosi, l’incapacità di riconoscere le figure mitotiche nei tessuti mal conservati sembra una spiegazione più plausibile.37 Poiché almeno una parte di ogni tumore nella nostra serie è stata fissata immediatamente dopo il ricevimento dalla sala operatoria, i conteggi mitotici relativamente bassi osservati nei nostri casi non possono essere attribuiti al ritardo della fissazione.

Nei pochi studi che hanno fornito dati relativi alla distribuzione dei punteggi mitotici all’interno del NHG e in cui sono stati inclusi tumori di varie dimensioni, la prevalenza dei punteggi era anche molto irregolare e alla maggior parte dei tumori veniva assegnato il punteggio mitotico più basso.4,9,33 Poiché è stato dimostrato che esiste una correlazione significativa tra le dimensioni del tumore e l’attività proliferativa,38 non sorprende che nella nostra serie, limitata ai casi pT1N0M0, a quasi due terzi dei tumori sia stato assegnato il punteggio 1 per la conta mitotica. Tuttavia, con una distribuzione così sbilanciata, il potere statistico per valutare l’effetto prognostico della conta mitotica può essere notevolmente ridotto.

I nostri risultati suggeriscono che il valore prognostico della MI potrebbe essere migliorato con l’uso di cut off point più bassi di quelli proposti per il punteggio della conta mitotica all’interno della NHG. Anche alcuni dati pubblicati sembrano sostenere questa nozione. Così, nello studio di 825 carcinomi mammari pT12N01M0 di Genestie et al,4 l’abbassamento dei cut off point ha portato a un valore prognostico più forte del MI. Allo stesso modo, Simpson et al,9 che hanno recentemente studiato 560 pazienti con linfonodi positivi, hanno ulteriormente suddiviso i tumori nel gruppo a più bassa mitosi (< 10 mitosi/10 HPF) in due categorie. Nel loro studio, il MI è risultato essere il fattore prognostico più significativo; il suo effetto era principalmente il risultato della differenza tra il gruppo con < 3 mitosi/10 HPF e quelli con ≥ 3 mitosi/10 HPF.

Nel nostro studio, il MI era un predittore più forte dell’esito rispetto al NHG. Tuttavia, questo risultato dovrebbe essere interpretato con cautela. Mentre per quanto riguarda l’NHG il nostro studio era uno studio di convalida confermativa, perché l’NHG è stato determinato secondo i criteri proposti in precedenza, il valore prognostico del MI è stato analizzato sullo stesso set di dati da cui sono stati derivati i cut off points. Anche se non abbiamo usato il tanto criticato approccio del “punto di cut off ottimale”, che generalmente porta a una considerevole sovrastima dell’effetto del fattore prognostico,39,40 ma abbiamo scelto i valori tertili come punti di cut off, i nostri risultati potrebbero essere ancora troppo ottimistici e dovrebbero essere convalidati in serie indipendenti di pazienti. Ciononostante, i risultati del nostro studio suggeriscono che nel carcinoma mammario in stadio iniziale il valore prognostico del MI può essere nascosto in una certa misura quando si utilizzano i criteri NHG per il raggruppamento del MI.