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La dieta chetogenica (KD), una dieta ad alto contenuto di grassi/basso contenuto di carboidrati/adeguate proteine, è stata recentemente proposta come terapia adiuvante nel trattamento del cancro. La KD ha come obiettivo l’effetto Warburg, un fenomeno biochimico in cui le cellule tumorali utilizzano prevalentemente la glicolisi invece della fosforilazione ossidativa per produrre ATP. Inoltre, alcuni tumori non hanno la capacità di metabolizzare i corpi chetonici, a causa di disfunzioni mitocondriali e down-regulation degli enzimi necessari per l’utilizzo dei chetoni. Quindi, la logica nel fornire una dieta ricca di grassi e a basso contenuto di carboidrati nella terapia del cancro è quello di ridurre i livelli di glucosio circolanti e indurre la chetosi in modo che le cellule tumorali sono affamati di energia, mentre le cellule normali adattano il loro metabolismo per utilizzare i corpi chetonici e sopravvivere. Inoltre, riducendo il glucosio nel sangue anche i livelli di insulina e di fattore di crescita insulino-simile, che sono importanti motori della proliferazione delle cellule tumorali, calano.

Numerosi studi preclinici hanno fornito prove di un effetto antitumorale dei KD (Figura 1). Per esempio, il nostro laboratorio ha studiato intensamente l’effetto antitumorale di KDs in combinazione con o senza chemioterapia a basse dosi sul neuroblastoma. Abbiamo scoperto che la crescita di xenotrapianti di neuroblastoma era significativamente ridotta da un KD costituito da un rapporto 2:1 di grassi e carboidrati + proteine quando combinato con la restrizione calorica. Tuttavia, la restrizione calorica, nonostante il suo effetto antitumorale e il potenziale di sensibilizzare le cellule tumorali alla chemioterapia, sarebbe controindicata in una serie di pazienti affetti da cancro, in particolare quelli con cachessia. Così, ci siamo concentrati ulteriormente sull’ottimizzazione della composizione del KD per affrontare questo problema. Abbiamo scoperto che un KD ad libitum (8:1) con un contenuto di grassi del 25% di trigliceridi a catena media e del 75% di trigliceridi a catena lunga ha prodotto un effetto antitumorale più forte rispetto a un KD (8:1) con tutti trigliceridi a catena lunga, ed è stato efficace contro il neuroblastoma quanto il KD sopra descritto (2:1) combinato con la restrizione calorica. Questi risultati sottolineano l’importanza di una composizione ottimizzata di KD per sopprimere la crescita tumorale e sensibilizzare i tumori alla chemioterapia senza richiedere la restrizione calorica.

Oltre al neuroblastoma, vari ricercatori hanno studiato l’efficacia dei KD come terapia adiuvante per altri tipi di cancro. L’evidenza più forte (> 3 studi) per un effetto di soppressione del tumore è stata riportata per il glioblastoma, mentre poco o nessun beneficio è stato trovato per altri due tumori del cervello (astrocitoma e medulloblastoma). Buone prove (2 – 3 studi) sono disponibili per il cancro alla prostata, al colon, al pancreas e al polmone; anche il neuroblastoma rientra in questa categoria (Figura 1). Alcuni di questi studi riportano un effetto di soppressione tumorale della KD da sola e/o in combinazione con la terapia classica e/o la restrizione calorica. Uno studio sul cancro alla prostata ha applicato il KD in un contesto di studio preventivo, invece che terapeutico. Solo un’evidenza limitata (1 studio) supporta l’effetto antitumorale di una KD senza restrizioni sul cancro al seno, allo stomaco e al fegato.

In contrasto con l’applicazione sicura di KD riportata in vari modelli di cancro, il nostro gruppo di ricerca ha recentemente riportato che i topi con xenotrapianti di carcinoma a cellule renali e con segni della sindrome di Stauffer hanno sperimentato una drammatica perdita di peso e disfunzioni epatiche quando sono stati trattati con una KD. Un altro studio che indaga l’effetto del trattamento KD a lungo termine sul cancro ai reni ha descritto un effetto pro-tumorale del KD in un modello di ratto di complesso di sclerosi tuberosa. Più preoccupante è l’osservazione che, in un modello murino di melanoma BRAF V600E-positivo, la crescita tumorale è stata significativamente aumentata sotto la KD. Inoltre, lo studio ha anche dimostrato che il corpo chetonico acetoacetato ha stimolato la segnalazione oncogenica del percorso BRAF. Al contrario, la KD non ha avuto alcun effetto sulla progressione degli xenotrapianti di melanoma NRAS Q61K-positivo o wild-type. Nonostante queste osservazioni, in uno studio di fattibilità che ha coinvolto un numero limitato di pazienti con neoplasie avanzate, un paziente con melanoma BRAF V600E-positivo/BRAF-inibitore resistente sembrava beneficiare della KD.

Tutti insieme, i risultati degli studi preclinici, anche se a volte contraddittori, tendono a sostenere un effetto anti-tumorale piuttosto che un effetto pro-tumorale della KD per la maggior parte dei tumori solidi. Tuttavia, anche se gli effetti pro-tumorali sono rari, non possono essere esclusi di per sé. Soprattutto, l’evidenza preclinica disponibile implica che la fattibilità di una KD come terapia adiuvante del cancro dipende fortemente dal tipo di tumore e dalle sue alterazioni genetiche.

Ad oggi, l’evidenza di studi clinici controllati randomizzati è carente, ma necessaria, per rispondere alla domanda se una KD adiuvante possa beneficiare specifici pazienti con cancro. I dati umani relativi alla KD e al cancro sono per lo più basati su rapporti di casi singoli e un’infarinatura di studi clinici preliminari con piccole coorti di studio, disegni di studio eterogenei, scarsa aderenza alla dieta, regimi non comparabili, o senza una guida dietetica standardizzata. Anche così, i risultati dei primi studi clinici supportano l’ipotesi di un effetto antitumorale dei KD. Per esempio, 10 dei 24 (42%) studi clinici inclusi in una recente revisione forniscono prove dell’effetto antitumorale dei KD, mentre sette (29%) non hanno mostrato alcun effetto e solo uno studio ha riportato un effetto pro-tumorale dei KD. La letteratura medica attualmente disponibile presenta forti prove scientifiche per l’applicazione sicura di una KD solo in pazienti con glioblastoma. Tuttavia, una chiara raccomandazione per l’uso adiuvante della KD nei pazienti con glioblastoma richiede ancora risultati da studi clinici controllati randomizzati in corso.

In conclusione, l’applicazione clinica della KD come terapia adiuvante per i pazienti con cancro richiede prima che la KD sia valutata per il suo effetto antitumorale per ogni singolo tipo/sottotipo genetico di cancro in un ambiente preclinico, poiché la sicurezza e l’efficacia della KD dipendono fortemente dall’entità tumorale e dal suo genotipo. Sulla base dei risultati di rigorosi studi preclinici e clinici eseguiti finora, la KD sembrerebbe essere un’opzione promettente e potente per la terapia adiuvante per una serie di tumori. Raccomandazioni specifiche per il cancro attendono i risultati di studi clinici randomizzati e controllati.