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II. EFFETTI RENALI

L’era della dopamina, in particolare della “dopamina a bassa dose” (LDD), è iniziata negli anni ’60 quando Goldberg ha descritto i suoi effetti su quattro pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia allo stadio terminale. La somministrazione del farmaco, in dosi che vanno da 100 a 1.000 mcg/min, ha aumentato la portata cardiaca e l’escrezione urinaria di sodio. Questo fenomeno si è verificato a dosi più basse e con un impatto minimo sullo stato cardiovascolare.

Gli stessi ricercatori hanno dimostrato che la somministrazione di dopamina era in grado di aumentare il flusso plasmatico nel rene, la filtrazione glomerulare e l’escrezione di sodio in soggetti umani sani. In questo studio, la dose somministrata è stata titolata per ottenere il massimo effetto renale senza aumentare la pressione arteriosa media.

Nel 1965, gli stessi autori hanno studiato gli effetti renali della dopamina in cani anestetizzati e hanno concluso che la dopamina potrebbe esercitare la sua azione su particolari recettori situati nei reni. Vent’anni dopo le ricerche di D’Orio et al. furono osservate una serie di curve dose-risposta, basate sugli effetti renali ed emodinamici osservati in pazienti ai quali erano state somministrate diverse dosi di dopamina .

La dose soppressiva di dopamina era allora definita come la dose alla quale la stimolazione dopaminergica ed eventualmente adrenergica prevaleva su quella adrenergica. Questa soglia corrispondeva al tasso di infusione: < 5g/kg/min.

La dopamina esercita i suoi effetti sui reni in modo dose dipendente.

A basse dosi, come 0,3-5 μg/Kg/min, la dopamina agisce sui recettori vascolari D1, che a sua volta aumenta il flusso sanguigno renale. Sembra che la dopamina possa inoltre interagire con i recettori D2 situati sulle terminazioni nervose presinaptiche, inibendo il rilascio di norepinefrina. A dosi più elevate, quando prevale la stimolazione adrenergica, il flusso sanguigno renale viene aumentato dall’aumento della gittata cardiaca.

La dopamina è in grado di indurre la diuresi e la natriuresi agendo sia sui recettori D1 che D2 situati sul tubulo prossimale, ovvero l’ansa ascendente spessa di Henle e il tubulo collettore corticale.

Questi effetti vengono ottenuti tramite l’inibizione dell’attività della Na+/K+-adenosina trifosfatasi. Infatti, sembra che l’effetto primario sulle cellule epiteliali renali sia la rimozione dalla membrana plasmatica delle unità attive di Na+/K+ ATPasi. L’effetto netto è la ridotta capacità delle cellule tubulari di trasportare Na+.

Inoltre, la stimolazione dei recettori D2 situati sui tubuli collettori del midollo allungato stimola la produzione di prostaglandina E2, (PGE2), che controbilancia gli effetti degli ormoni antidiuretici, aumentando la clearance dell’acqua libera.

Gli effetti vasodilatatori renali sono associati a un aumento dose-dipendente del flusso sanguigno renale e della diuresi.

LDD induce una ridistribuzione del flusso sanguigno renale intraparenchimale verso la regione corticale, contrastando l’effetto della PGE2 e allontanando il sangue dal midollo allungato

Questo può essere dannoso per due motivi. In primo luogo, il midollo renale ha un apporto di sangue limitato. In secondo luogo, può promuovere un’ischemia relativa in una regione che è altamente attiva dal punto di vista metabolico e che già lavora con una minore tensione di ossigeno.

In effetti, anche se i reni ricevono quasi il 20% della portata cardiaca, la maggior parte del flusso sanguigno rifornisce gli strati parenchimali esterni.

Per anni la LDD è stata un’opzione terapeutica ampiamente accettata per limitare o prevenire l’insufficienza renale acuta nei pazienti in cura critica, soprattutto quelli affetti da sepsi. Anche se ampiamente studiata, la sepsi è ancora il più grande pericolo per la vita di questi pazienti, con molti lati oscuri sulla sua presentazione, cause e possibilità di prevenzione. Diverse indagini sono state condotte per valutare gli effetti della LDD sulla funzione renale in pazienti critici a rischio o con insufficienza renale conclamata.

In alcuni studi, la somministrazione di LDD ha aumentato la produzione di urina; tuttavia, in altri, non è stato riscontrato alcun effetto.

Uno studio ha mostrato un potenziale effetto negativo della somministrazione di dopamina LDD sulla funzione tubulare causato dall’aumento dell’escrezione urinaria della proteina legante il retinolo in pazienti che avevano subito un intervento di bypass coronarico . Un altro lavoro ha mostrato che in pazienti post-chirurgia cardiaca, con normale funzione renale preoperatoria, la dopamina è stata riportata per aumentare l’ossigenazione renale senza aumentare la velocità di filtrazione glomerulare, il riassorbimento tubulare di sodio, o il consumo renale di ossigeno.

In effetti, ci sono prove convincenti dalla letteratura che la LDD non solo non è in grado di prevenire, invertire o limitare la progressione dell’insufficienza renale acuta (ARF), ma il suo uso, indipendentemente da una chiara valutazione dello stato volemico dei pazienti, può aumentare il rischio di ARF.

Inoltre, un grande studio prospettico randomizzato dell’Australian and New Zealand Intensive Care Society Group ha dimostrato che la LDD non solo non era in grado di prevenire o invertire l’insufficienza renale acuta, ma non è riuscita a migliorare le variabili di risultato.

Infatti, non ci sono state differenze in termini di mortalità, necessità di terapia renale sostitutiva, recupero renale e picco di creatinina sierica tra i pazienti.

Questi risultati hanno confermato i risultati dell’analisi retrospettiva del North American Septic Shock Trial (NORASEPT), dove non è stata osservata alcuna riduzione dell’incidenza di insufficienza renale acuta, della mortalità a 28 giorni, né della necessità di emodialisi nei pazienti settici che hanno sviluppato oliguria.

In due recenti meta-analisi sull’impatto della LDD sull’ARF, la prima di Kellum e Decker, la dopamina non ha impedito la mortalità, l’insorgenza dell’insufficienza renale acuta o la necessità di emodialisi. Il secondo, di Marik, ha analizzato 15 studi randomizzati controllati confrontando la somministrazione di LDD con un placebo; non ci sono stati risultati benefici in termini di variazione della creatinina sierica e incidenza di insufficienza renale acuta .

È stato sostenuto da alcuni autori che l’aggiunta di LDD nei pazienti che necessitano di norepinefrina può limitare i suoi effetti avversi sulla circolazione e sulla funzione renale.

Manca una chiara evidenza benefica sulla funzione renale di questo regime terapeutico, come dimostrano gli studi condotti su modelli animali sperimentali e in pazienti con shock settico che richiedono la somministrazione di catecolamine.

Sembra chiaro che gli aumenti mediati dalla LDD nella produzione urinaria in pazienti con shock settico trattati con norepinefrina sono probabilmente mediati dall’aumento della produzione cardiaca.

Prove recenti hanno dimostrato che la somministrazione di norepinefrina può efficacemente ripristinare un adeguato stato emodinamico in pazienti adeguatamente rianimati con fluidi.

L’uso della norepinefrina ha dimostrato di avere un effetto protettivo sul flusso sanguigno renale e di aumentare la diuresi in condizioni di shock settico animale e umano.

Un basso dosaggio di dopamina sembra essere in grado di aumentare la produzione urinaria nei pazienti critici, ma non svolge alcun ruolo protettivo contro l’insufficienza renale acuta e non migliora il decorso di un’insufficienza renale acuta accertata.

Se somministrata a pazienti critici, può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta.

Potrebbe essere interessante, ma lontano dall’argomento di questa revisione, considerare l’uso di nuove molecole in combinazione con la dopamina, come vaptani cioè .