L’ossificazione endocondrale è il processo per cui il modello cartilagineo embrionale della maggior parte delle ossa contribuisce alla crescita longitudinale e viene gradualmente sostituito dall’osso. Durante l’ossificazione endocondrale, i condrociti proliferano, si ipertrofizzano e muoiono; la matrice extracellulare cartilaginea che costruiscono viene poi invasa da vasi sanguigni, osteoclasti, cellule del midollo osseo e osteoblasti, gli ultimi dei quali depositano l’osso sui resti della matrice cartilaginea. I cambiamenti sequenziali nel comportamento dei condrociti sono strettamente regolati sia da fattori sistemici che da fattori secreti localmente, che agiscono sui recettori per effettuare la segnalazione intracellulare e l’attivazione di fattori di trascrizione condrociti-selettivi. I fattori sistemici che regolano il comportamento dei condrociti nella cartilagine di accrescimento includono l’ormone della crescita e l’ormone tiroideo, e i fattori locali secreti includono il riccio indiano, il peptide legato all’ormone paratiroideo, i fattori di crescita dei fibroblasti e i componenti della matrice extracellulare della cartilagine. I fattori di trascrizione che svolgono ruoli critici nella regolazione dell’espressione genica dei condrociti sotto il controllo di questi fattori extracellulari includono Runx2, Sox9 e MEF2C. L’invasione della matrice cartilaginea da parte del fronte di ossificazione dipende dal suo riassorbimento da parte dei membri della famiglia delle metalloproteinasi di matrice, nonché dalla presenza di vasi sanguigni e di osteoclasti che riassorbono l’osso (Mackie et al.)
L’ormone tiroideo e soprattutto la triiodotironina inducono l’ipertrofia morfologica dei condrociti, attraverso il legame ai recettori dell’ormone tiroideo. Inoltre, la triiodotironina aumenta la produzione totale di collagene nei condrociti, così come la differenziazione terminale, ma la triiodotironina induce anche la morte cellulare attraverso modalità non apoptotiche di morte fisiologica. La triiodotironina agisce alterando l’espressione genica intracellulare dopo il legame del recettore, ed è cruciale per la crescita, poiché le carenze del recettore portano al nanismo e al ritardo della crescita. L’ormone tiroideo inibisce il gene PTHR1, che codifica per un recettore accoppiato alla proteina G per l’ormone paratiroideo (PTH) e gli ormoni simili al PTH. I recettori del PTH attivano l’adenilciclasi e un sistema di secondo messaggero fosfatidilinositolo-calcio. Essi controllano i livelli di calcio nel sangue e quindi l’ossificazione poiché inibiscono l’ipertrofia all’attivazione (Mackie, Randau, https://rarediseases.org/rare-diseases/jansen-type-metaphyseal-chondrodysplasia/ ).L’ossigeno agisce su RUNX2 e HDAC4 nel processo di ossificazione. HDAC4 è un gene della famiglia deacetilasi/acuc/apha di classe II e, se legato a un promotore, reprime la trascrizione (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9759). Attraverso questo meccanismo, HDAC4 reprime RUNX2 nel processo di ossificazione. RUNX2 è un membro della famiglia RUNX dei fattori di trascrizione, che codifica una proteina nucleare con un dominio di legame al DNA RUND. Induce la differenziazione osteoblastica e la morfogenesi scheletrica, poiché agisce sul DNA e sui fattori di regolazione (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/860). Quindi, RUNX2 agisce direttamente sull’ipertrofia condrocitaria. L’adenosina monofosfato ciclico (cAMP) agisce sulla protein chinasi A (PKA), che fosforila le proteine se attivata. In questo caso porta all’inibizione di Sox9 (https://www.nature.com/articles/nm.3314). Sox9 induce la proliferazione cellulare e inibisce l’ipertrofia e regola la trascrizione dell’ormone anti-mülleriano.
Le proteine di questo percorso hanno saggi mirati disponibili tramite il portale CPTAC Assay
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