Nexium

Interazione con clopidogrel

Evitare l’uso concomitante di NEXIUM I.V. con clopidogrel. L’inibizione dell’aggregazione delle piastrine da parte di clopidogrel è dovuta interamente ad un metabolita attivo. Il metabolismo di clopidogrel al suo metabolita attivo può essere compromessa dall’uso con farmaci concomitanti, come asesomeprazolo, che inibiscono l’attività CYP2C19. L’uso concomitante di clopidogrel con 40 mg di esomeprazolo riduce l’attività farmacologica del clopidogrel. Quando si usa NEXIUM I.V. considerare una terapia antiaggregante alternativa.

Ipomagnesiemia

L’ipomagnesiemia, sintomatica e asintomatica, è stata riportata raramente in pazienti trattati con PPIs per almeno tre mesi, nella maggior parte dei casi dopo un anno di terapia. Gli eventi avversi gravi includono tetania, aritmie e convulsioni. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento dell’ipomagnesemia ha richiesto la sostituzione del magnesio e l’interruzione del PPI.

Per i pazienti che dovrebbero essere in trattamento prolungato o che assumono PPI con farmaci come la digossina o farmaci che possono causare ipomagnesemia (ad es, diuretici), gli operatori sanitari possono considerare il monitoraggio dei livelli di magnesio prima dell’inizio del trattamento con PPI e periodicamente.

Interazione con erba di San Giovanni o Rifampicina

I farmaci che inducono il CYP2C19 o CYP3A4 (come l’erba di San Giovanni o la rifampicina) possono diminuire sostanzialmente le concentrazioni di esomeprazolo. Evitare l’uso concomitante di NEXIUM con erba di San Giovanni o rifampicina.

Interazioni con le indagini diagnostiche per i tumori neuroendocrini

I livelli di cromogranina A (CgA) nel siero aumentano in seguito alla diminuzione dell’acidità gastrica indotta dai farmaci. Gli operatori sanitari devono interrompere temporaneamente il trattamento con esomeprazolo almeno 14 giorni prima di valutare i livelli di CgA e considerare di ripetere il test se i livelli iniziali di CgA sono alti. Se vengono eseguiti test seriali (ad es, per il monitoraggio), il laboratorio samecommerciale dovrebbe essere usato per i test, poiché gli intervalli di riferimento tra i test possono variare.

Interazione con il metotrexato

La letteratura suggerisce che l’uso concomitante di PPI con metotrexato (principalmente ad alte dosi; vedere le informazioni sulla prescrizione del metotrexato) può elevare e prolungare i livelli sierici di metotrexato e/o del suo metabolita, eventualmente portando a tossicità del metotrexato. In caso di somministrazione di metotrexato ad alte dosi, in alcuni pazienti può essere presa in considerazione una sospensione temporanea dell’IPP.

Polipi della ghiandola fundica

L’uso di IPP è associato ad un aumentato rischio di polipi della ghiandola fundica che aumenta con l’uso a lungo termine, specialmente oltre un anno. Utilizzare la durata più breve della terapia con PPI appropriata alla condizione da trattare.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Il potenziale cancerogeno di esomeprazolo è stato valutato utilizzando studi sull’omeprazolo. In due studi di carcinogenicità orale di 24 mesi nei ratti, l’omeprazolo a dosi giornaliere di 1,7, 3,4, 13,8, 44,0 e 140,8 mg/kg/giorno (circa 0,4-34 volte la dose umana di 40 mg/giorno espressa su una superficie corporea areabasis) ha prodotto carcinoidi gastrici delle cellule ECL in un modo legato alla dose in ratti sia maschi che femmine; l’incidenza di questo effetto era marcatamente più alta nei ratti femmine, che avevano livelli ematici più alti di omeprazolo. I carcinoidi gastrici si verificano raramente nel ratto non trattato. Inoltre, l’iperplasia delle cellule ECL era presente in tutti i gruppi trattati di entrambi i sessi. In uno di questi studi, le femmine sono state trattate con 13,8 mg di omeprazolo/kg/giorno (circa 3,4 volte la dose umana di 40 mg/giorno su una base di superficie corporea) per 1 anno, poi seguite per un ulteriore anno senza il farmaco. Nessun carcinoide è stato visto in questi ratti. Unincremento dell’incidenza dell’iperplasia cellulare ECL correlata al trattamento è stato osservato alla fine di 1 anno (94% trattato vs 10% controlli). Al secondo anno la differenza tra i ratti trattati e quelli di controllo era molto più piccola (46% vs 26%) ma mostrava ancora più iperplasia nel gruppo trattato. Adenocarcinoma gastrico wasseen in un ratto (2%). Nessun tumore simile è stato visto in ratti maschi o femmine trattati per 2 anni. Per questo ceppo di ratto nessun tumore simile è stato notato storicamente, ma una scoperta che coinvolge solo un tumore è difficile da interpretare.Uno studio di carcinogenicità del topo a 78 settimane per via orale di omeprazolo non ha mostrato l’occorrenza di un tumore aumentato, ma lo studio non era conclusivo.

Esomeprazolo era negativo nel test di mutazione di Ames, nel test in vivo di aberrazione cromosomica delle cellule del midollo osseo del ratto e nel test in vivo del mousemicronucleus. L’esomeprazolo, tuttavia, era positivo nel test di aberrazione cromosomica in vitro dei linfociti umani. L’omeprazolo è risultato positivo nel test in vitro dell’aberrazione cromosomica dei linfociti umani, nel test in vivo dell’aberrazione cromosomica delle cellule del midollo osseo del topo e nel test in vivo del micronucleo del topo.

I potenziali effetti dell’esomeprazolo sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive sono stati valutati utilizzando studi sull’omeprazolo. L’omeprazolo a dosi corporee fino a 138 mg/kg/die nei ratti (circa 34 volte la dose umana di 40mg/die su una base di superficie corporea) non ha avuto effetti sulla performance riproduttiva degli animali genitori.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Rischio riassuntivo

Non ci sono studi adeguati e ben controllati conNEXIUM in donne in gravidanza. Esomeprazolo è l’isomero s di omeprazolo. I dati epidemiologici disponibili non riescono a dimostrare un aumento del rischio di gravi malformazioni congenite o altri esiti avversi della gravidanza con l’uso del primo trimestre di esomeprazolo. Studi sulla riproduzione nei ratti e nei conigli hanno dato come risultato un’embrioletalità dose-dipendente a dosi di omeprazolo che erano approssimativamente da 3,4 a 34 volte una dose umana orale di 40 mg (basata su una superficie corporea per una persona di 60 kg).

Teratogenicità non è stata osservata in studi di riproduzione animale con la somministrazione di esomeprazolo magnesio orale in ratti e conigli con dosi circa 68 volte e 42 volte, rispettivamente, una dose umana orale di 40 mg (sulla base di una superficie corporea per una persona di 60 kg). Cambiamenti nell’osso sono stati osservati nella prole di ratti dosati attraverso la maggior parte della gravidanza e dell’allattamento a dosi pari o superiori a circa 34 volte una dose umana orale di 40 mg. Quando la somministrazione materna è stata limitata alla sola gestazione, non ci sono stati effetti sulla morfologia ossea fisiologica nella prole a qualsiasi età.

I rischi di fondo stimati di difetti di nascita maggiori andmiscarry per la popolazione indicata sono sconosciuti. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti di nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e di matrimonio nelle gravidanze clinicamente riconosciute è dal 2% al 4% e dal 15% al 20%, rispettivamente.

Dati

Dati umani

Esomeprazolo è l’isomero S di omeprazolo. Quattro studi epidemiologici hanno confrontato la frequenza di anomalie congenite tra i bambini nati da donne che hanno usato omeprazolo durante la gravidanza con la frequenza di anomalie tra i bambini di donne esposte a H2 recettoriantagonisti o altri controlli.

Uno studio epidemiologico di coorte retrospettivo basato sulla popolazione dal registro medico svedese delle nascite, che copre circa il 99% delle gravidanze, dal 1995 al 99, ha riportato 955 neonati (824 esposti durante il primo trimestre con 39 di questi esposti oltre il primo trimestre, e 131 esposti dopo il primo trimestre) le cui madri hanno usato omeprazolo durante la gravidanza. Il numero di neonati esposti in utero all’omeprazolo che hanno avuto qualsiasi malformazione, basso peso alla nascita, basso punteggio di Apgar o ospedalizzazione è stato simile al numero osservato in questa popolazione. Il numero di bambini nati con difetti del setto ventricolare e il numero di bambini nati morti era leggermente più alto nei bambini esposti all’omeprazolo rispetto al numero previsto in questa popolazione.

Uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione che copre tutti i nati vivi in Danimarca dal 1996 al 2009, ha riportato 1.800 nati vivi le cui madri hanno usato omeprazolo durante il primo trimestre di gravidanza e 837.317 nati vivi le cui madri non hanno usato alcun inibitore della pompa protonica. Il tasso complessivo di difetti alla nascita nei bambini nati da madri con esposizione all’omeprazolo nel primo trimestre era del 2,9% e del 2,6% nei bambini nati da madri non esposte a nessun inibitore della pompa protonica durante il primo trimestre.

Uno studio retrospettivo di coorte ha riportato 689 donne incinte esposte a H2-bloccanti o omeprazolo nel primo trimestre (134 esposte a omeprazolo) e 1.572 donne incinte non esposte a nessuno dei due durante il primo trimestre. Il tasso complessivo di malformazione nella prole nata da madri con esposizione nel primo trimestre a omeprazolo, un H2-bloccante, o non esposte era rispettivamente del 3,6%, 5,5% e 4,1%.

Un piccolo studio prospettico di coorte osservazionale ha seguito 113 donne esposte a omeprazolo durante la gravidanza (89% con prime tre esposizioni). Il tasso riportato di malformazioni congenite maggiori era del 4% nel gruppo dell’omeprazolo, del 2% nei controlli esposti a non teratogeni e del 2,8% nei controlli con malattia. I tassi di aborti spontanei ed elettivi, le nascite pretermine, l’età gestazionale al momento del parto e il peso medio della nascita erano simili tra i gruppi.

Diversi studi non hanno segnalato apparenti effetti negativi a breve termine sul neonato quando una singola dose orale o endovenosa di omeprazolo è stata somministrata a oltre 200 donne incinte come premedicazione per il taglio cesareo in anestesia generale.

Dati sugli animali

Omeprazolo

Studi riproduttivi condotti con omeprazolo nei ratti a dosi orali fino a 138 mg/kg/giorno (circa 34 volte una dose umana orale di 40 mg sulla base della superficie del corpo) e nei conigli a dosi fino a 69.1 mg/kg/giorno (circa 34 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea) durante l’organogenesi non ha rivelato alcuna prova di un potenziale teratogeno dell’omeprazolo. Nei conigli, l’omeprazolo in una gamma di dosi da 6,9 a 69,1 mg/kg/giorno (circa 3,4-34 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea) somministrato durante l’organogenesi ha prodotto aumenti correlati alla dose di embrioletalità, riassorbimenti fetali e interruzioni della gravidanza. Nei ratti, la tossicità embrionale/fetale legata alla dose e la tossicità dello sviluppo postnatale sono state osservate nella prole risultante dai genitori trattati con omeprazolo a 13,8-138,0 mg/kg/giorno (circa 3,4-34 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea), somministrata prima dell’accoppiamento attraverso il periodo di lattazione.

Esomeprazolo

Nessun effetto sullo sviluppo embrio-fetale è stato osservato in studi di riproduzione con esomeprazolo magnesio nei ratti a dosi orali fino a280 mg/kg/giorno (circa 68 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea) o nei conigli a dosi orali fino a 86 mg/kg/giorno (circa 41 volte la dose umana su una base di superficie corporea) somministrati durante l’organogenesi.

Uno studio di tossicità per lo sviluppo pre e postnatale nei ratti con ulteriori endpoint per valutare lo sviluppo osseo è stato eseguito con magnesio withesomeprazole a dosi orali da 14 a 280 mg/kg/giorno (circa 3,4 a 68 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea). La sopravvivenza neonatale/postnatale (dalla nascita allo svezzamento) è diminuita a dosi pari o superiori a 138 mg/kg/giorno (circa 34 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea). Il peso corporeo e l’aumento del peso corporeo sono stati ridotti andneurobehavioral o ritardi di sviluppo generale nell’immediato post-svezzamento timeframewere evidente a dosi pari o superiore a 69 mg / kg / giorno (circa 17 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie del corpo). Inoltre, la lunghezza diminuita del femore, la larghezza e lo spessore dell’osso corticale, lo spessore diminuito della piastra di crescita tibiale e l’ipocellularità del midollo osseo da minima a lieve sono stati notati a dosi uguali o superiori a 14 mg/kg/giorno (circa 3,4 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea). La displasia fisaria nel femore è stata osservata nella prole di ratti trattati con dosi orali di esomeprazolo magnesio a dosi uguali o superiori a 138 mg/kg/giorno (circa 34 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea).

Effetti sull’osso materno sono stati osservati in ratti gravidi e in allattamento in uno studio di tossicità pre e postnatale quando esomeprazolemagnesio è stato somministrato a dosi orali da 14 a 280 mg/kg/giorno (circa 3,4 a68 volte una dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea). Quando i ratti sono stati dosati dal 7° giorno di gestazione allo svezzamento del 21° giorno postnatale, è stata osservata una diminuzione statisticamente significativa del peso del femore materno fino al 14% (rispetto al trattamento con placebo) a dosi pari o superiori a 138 mg/kg/giorno (circa 34 volte la dose umana orale di 40 mg su una base di superficie corporea).

Uno studio sullo sviluppo pre e postnatale nei ratti con lo stronzio di esomeprazolo (usando dosi equimolari rispetto allo studio di esomeprazolemagnesio) ha prodotto risultati simili nelle femmine e nei cuccioli come descritto sopra.

Uno studio di follow-up sulla tossicità dello sviluppo nei ratti con ulteriori punti di tempo per valutare lo sviluppo osseo dei cuccioli dal giorno postnatale 2 all’età adulta è stato eseguito con esomeprazolo magnesio a dosi orali di 280mg/kg/giorno (circa 68 volte una dose umana orale di 40 mg su una superficie corporea areabasis) dove la somministrazione di esomeprazolo era sia dal giorno gestazionale 7 orgestational giorno 16 fino a partorire. Quando la somministrazione materna è stata confinedto gestazione solo, non ci sono stati effetti sulla morfologia ossea physeal in theoffspring a qualsiasi età.

Allattamento

Sommario del rischio

Esomeprazolo è il S-isomero di omeprazolo e limiteddata suggeriscono che omeprazolo può essere presente nel latte umano. Non ci sono dati clinici sugli effetti dell’esomeprazolo sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre per NEXIUM e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da NEXIUM o dalla sottostante condizione materna.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia di NEXIUM I.V. per iniezione sono state stabilite in pazienti pediatrici da 1 mese a 17 anni di età per il trattamento a breve termine di GERD con esofagite erosiva. Tuttavia, l’efficacia non è stata stabilita in pazienti di età inferiore a 1 mese.

Da 1 mese a 17 anni

L’uso di NEXIUM I.V. per iniezione in pazienti pediatrici da 1 mese a 17 anni di età per il trattamento a breve termine della GERD con esofagite erosiva è supportato da: a) risultati osservati da uno studio farmacocinetico (PK) su NEXIUM I.V. for Injection condotto su pazienti pediatrici, b) le previsioni di un modello PK di popolazione che confronta i dati PK per via endovenosa tra pazienti adulti e pediatrici, c) la relazione tra esposizione e risultati farmacodinamici ottenuti da dati per via endovenosa per adulti e dati orali pediatrici e d) la relazione tra esposizione e risultati farmacodinamici ottenuti da pazienti adulti. e dati orali pediatrici e d) risultati PK già inclusi nell’attuale etichettatura approvata e da studi adeguati e ben controllati che hanno sostenuto l’approvazione di NEXIUM I.V. per iniezione per adulti.

Neonati da 0 a 1 mese di età

Dopo la somministrazione di NEXIUM I.V. nei neonati la media geometrica (range) per CL era 0,17 L/h/kg (0.04 L/h/kg- 0.32 L/h/kg).

La sicurezza e l’efficacia di NEXIUM I.V. nei neonati non sono state stabilite.

Dati giovanili sugli animali

In uno studio di tossicità sui ratti giovanili, l’esomeprazolo è stato somministrato con entrambi i sali di magnesio e stronzio a dosi orali di circa 34-68 volte una dose umana giornaliera di 40 mg basata sulla superficie del corpo. Gli aumenti dell’indice di natalità sono stati osservati a dosi elevate e, a tutte le dosi di esomeprazolo, si sono verificate diminuzioni del peso corporeo, dell’aumento del peso corporeo, del peso e della lunghezza del femore e diminuzioni della crescita complessiva.

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti che hanno ricevuto NEXIUM orale negli studi clinici, 1.459 erano di età compresa tra 65 e 74 anni e 354 pazienti erano di età ≥75 anni.

Nessuna differenza complessiva nella sicurezza e nell’efficacia è stata osservata tra gli anziani e gli individui più giovani, e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e quelli più giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa.

Inadeguatezza epatica

Per i pazienti adulti con GERD, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (Child-PughClass A e B). Per i pazienti con insufficienza epatica grave (Child-PughClass C) una dose di 20 mg una volta al giorno non deve essere superata.

Per i pazienti adulti con sanguinamento gastrico o duodenale e compromissione epatica, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio dell’infusione iniziale di esomeprazolo80 mg. Per i pazienti adulti con compromissione epatica da lieve a moderata (classi A e B di Child-Pugh), non deve essere superata un’infusione continua massima di esomeprazolo 6 mg/h. Per i pazienti adulti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh), non deve essere superata un’infusione continua massima di 4 mg/h.