Milrinone

• Domanda 2 del primo documento del 2018 (adrenalina vs. milrinone)
• Domanda 14 del secondo documento del 2011 (dobutamina vs. milrinone)

Queste sono state fortunatamente limitate al confronto del milrinone con un altro farmaco, il che dovrebbe avere l’effetto di limitare il livello atteso di dettaglio (poiché sarebbe irragionevole aspettarsi troppo dettaglio quando il tempo di risposta alla domanda per entrambi i farmaci è limitato a 10 minuti). Come tale, quello che segue è un elenco abbastanza breve di proprietà.

Struttura chimica del milrinone, e dei suoi parenti chimici

Il milrinone è un inotropo (o “ino-dilatatore” se volete) bipiridinico, appartenente a una classe essenzialmente propria. Beh, almeno da quando i laboratori Bedford hanno cessato la produzione di inamrinone nel 2011, visto che il milrinone è circa 30 volte più potente dell’inamrinone, ed è privo di effetti collaterali di trombocitopenia. Le bipiridine sono caratterizzate da due anelli benzenici, in cui la posizione di un carbonio è presa da un atomo di azoto. Così, il milrinone e l’inamrinone sono una 3,4-bipiridina, mentre la 2,2-bipiridina è un precursore del Diquat, e la 4,4-bipiridina è il precursore del Paraquat.

L’Inamrinone è ora fuori produzione, e poiché entrambe le altre bypiridine sono orribilmente tossiche, passeremo poco tempo a discuterne.

Il lattato di Milrinone è disponibile in Australia come Primacor, ed è disponibile in fiale da 10 ml ciascuna contenente 10 mg di principio attivo. Sono presenti destrosio, lattato e bicarbonato, che agiscono per regolare il pH ad un acido 3.2-4.0.

Somministrazione e assorbimento

Il milrinone è tipicamente visto in ICU come infusione, con un tasso di somministrazione impostato. La nostra ricetta casalinga è 20mg in 100ml, dando 200mcg per ml. Anche se viene fornito con un po’ di glucosio nella fiala, si può effettivamente diluire con soluzione fisiologica se lo si desidera.

Una dose di carico è generalmente suggerita – il PI suggerisce 50mcg/kg su 10 minuti, o 3500mcg per una persona di 70kg – 17,5ml della diluizione homestyle. In seguito, si continua con un’infusione di mantenimento. Tuttavia, la rapida dose di carico può giocare un brutto tiro con la pressione sanguigna, e molti omettono questo bolo, preferendo osservare gradualmente gli effetti dell’infusione.

L’infusione è titolata agli effetti emodinamici, come gli altri inotropi, ma questo avviene entro un certo intervallo di dosi – in particolare, si cerca di dare non più di 1,13mg/kg in qualsiasi periodo di 24 ore. Questo equivale a 0,75mcg/kg/min, o 45mcg/hr. Con la diluizione standard sopra descritta, per una persona di 70 kg questa dose massima è di circa 15 ml/ora.

E se provassi a berla?

Saresti tra tanti. C’è stata una breve era di entusiasmo per l’uso del milrinone in cardiologia ambulatoriale. Sicuramente, pensavano, se è così efficace in terapia intensiva, perché non possiamo darlo alle persone per via orale e aspettarci lo stesso miglioramento della portata cardiaca? Deve essere sembrato molto attraente, avere tutti questi pazienti di grado IV NYHA che camminano con un ritrovato vigore.

Inoltre, a differenza degli inotropi catecolaminici, il milrinone ha una buona biodisponibilità orale. Dopo aver mangiato un po’ di milrinone, i volontari sani sembravano ottenere circa il 92% della dose nel loro flusso sanguigno.

Quindi ci si potrebbe chiedere: perché, nel 21° secolo, non ho visto nessun paziente cardiologico con compresse di milrinone sulle loro cartelle? (Nel caso ve lo stiate chiedendo, la dose sarebbe 10mg po qid).

Bene. Si scopre che il milrinone orale è terribilmente tossico se usato in questo contesto – in questo articolo del NEJM l’aumento della mortalità per tutte le cause era del 28%.

Metabolismo e Clearance

A differenza delle catecolamine di breve durata che vengono distrutte da MAO e COMT, il milrinone è una molecola persistente con una lunga emivita. La farmacocinetica dell’infusione è stata ben descritta. Il suo volume di distribuzione è di 0,4-0,5L/kg; dato che è legato per circa il 70% alle proteine, questo suggerisce che è essenzialmente confinato al volume del fluido extracellulare.

Nel sangue, il milrinone è abbastanza inerte per quanto riguarda il metabolismo. Della frazione libera, una parte subisce il metabolismo epatico in un o-glucouronide inattivo, e il resto viene escreto invariato a un tasso che varia a seconda del flusso sanguigno renale.

Certamente, i volontari sani sembrano fare pipì a un ritmo fantastico, con un’emivita di 0,8 ore – ma quando mai dei volontari sani si trovano in terapia intensiva? Piuttosto, i pazienti con insufficienza cardiaca sono la destinazione normale per una dose di milrinone, e in queste persone l’emivita è più vicina a 2.0-2.5 ore.

Farmacodinamica intracellulare del milrinone

Milrinone è un potente inibitore selettivo della fosfodiesterasi 3, uno degli enzimi che scompone il cAMP. Gli effetti inotropi (e tutti gli effetti avversi) derivano dal conseguente aumento di cAMP. In questo, è sinergico con le catecolamine.

Questo contrasta con gli inibitori della fosfodiesterasi 5 (come il sildenafil), che agiscono principalmente sull’inibizione della degradazione del cGMP, portando al rilassamento del muscolo liscio vascolare.

Milrinone dimostra una notevole selettività per la fosfodiesterasi 3 cardiaca, vascolare e piastrinica.

Effetti emodinamici del milrinone

Si possono riassumere gli effetti del milrinone attraverso un grafico stilizzato. Di nuovo, questo è fatto da un idiota, al buio. Non ho a disposizione alcun grafico dei primi studi sugli effetti emodinamici di questo farmaco, e il grafico qui sotto è stato messo insieme da qualsiasi documento disponibile come testo completo gratuito.

In sostanza, rispetto ad altri vasopressori e inotropi, il suo effetto è più lento nell’insorgenza, e significativamente più lento nell’offset. La lunga emivita lo rende meno titolabile.

Milrinone come vasodilatatore arterioso è più potente della dobutamina

Alcuni ricercatori sono riusciti a convincere una serie di 13 pazienti con CCF a sottoporsi a iniezioni intra-arteriose di milrinone nel 1991, per confrontare gli effetti del milrinone e di un vasodilatatore duro “proprio”, il nitroprusside.

Questo articolo è completo di un bel diagramma di un braccio, legato con una pompa di infusione arteriosa brachiale. Il milrinone è stato spruzzato nell’arteria brachiale, e il flusso sanguigno dell’avambraccio è stato misurato con la pletismografia dell’occlusione venosa, che (quando la MAP è divisa per il flusso sanguigno) ha dato un risultato per la resistenza vascolare.

Altri hanno anche confrontato gli effetti emodinamici del milrinone e della dobutamina, per determinare quale ha l’effetto più profondo sulla pressione sanguigna.

Quindi, anche se il milrinone non è proprio il re della vasodilatazione come il nitroprussiato di sodio, provoca comunque una diminuzione della resistenza vascolare sistemica maggiore della dobutamina racemica. Questa vasodilatazione è probabilmente responsabile delle differenze nel consumo di ossigeno del miocardio tra la dobutamina e il milrinone (cioè, a differenza della dobutamina, il milrinone sembra avere poco effetto sul consumo di ossigeno del miocardio mentre aumenta la portata cardiaca.

Naturalmente, raramente ammettiamo avambracci isolati in terapia intensiva. Ci si potrebbe giustamente chiedere: come appare questa vasodilatazione nell’organismo umano vivente? Ci sono alcuni dati disponibili per informare le nostre decisioni sulle dosi, anche se non è del tutto realistico. In uno studio su pazienti con CCF, i pazienti di grado NYHA III e IV sono stati esposti a un bolo improvviso di milrinone, piuttosto che a una delicata infusione (come è attualmente lo standard). In ogni caso, questo è un buon documento, in quanto graficizza anche alcune relazioni dose-risposta per il milrinone, compresi i parametri esoterici della funzione ventricolare sinistra come il picco positivo dP/dt.

Si nota che la pressione sanguigna non si muove quando la dose di milrinone è bassa. La ragione di questo sarà rivelata in una sezione più avanti, quando avrà luogo una discussione sulla sua inotropia. In poche parole, l’aumento della gittata cardiaca dovuto all’aumento della contrattilità compensa la perdita di resistenza vascolare periferica, e la MAP rimane più o meno la stessa. Tuttavia, all’aumentare della dose, l’effetto di vasodilatazione diventa più pronunciato.

Milrinone come vasodilatatore venoso

Bene, l’impressione generale che il milrinone sia un venodilatatore ha portato a sperimentarlo come agente per diminuire la CVP per l’epatectomia del donatore vivente (e ha avuto successo) – tuttavia: la spiegazione più probabile per questo è l’aumento della lusitropia del ventricolo destro, piuttosto che una sorta di effetto diretto sulla muscolatura liscia venosa.

Il ventricolo, rilassandosi meglio e quindi riempiendosi di più in diastole, aumenta la sua gittata cardiaca, e quindi raggiunge una maggiore velocità di rimozione del sangue venoso centrale.

Quindi, il milrinone agisce effettivamente sulla muscolatura liscia venosa? È stato studiato in un modello di cane giapponese. La risposta dei vasi di capacità sistemica al milrinone è stata interrogata; e in effetti sembrava essere un venodilatatore. Tuttavia, l’effetto venodilatatore intrinseco è stato modificato dal baroreflesso: sembra che gli animali con un sistema nervoso simpatico intatto manterranno una CVP funzionante nonostante il milrinone.

Purtroppo, a differenza della noradrenalina, non sono riuscito a trovare nessuno studio in cui il milrinone è stato fatto cadere direttamente su pezzi grezzi di vena. Si può immaginare che i piccoli pezzi di vena si scioglierebbero piacevolmente in piccole pozze rilassate di muscolo liscio completamente atonico.

Milrinone come vasodilatatore polmonare è superiore alla dobutamina

Esistono molte buone prove che il milrinone è un potente vasodilatatore polmonare.

L’interesse per questo fenomeno ha portato alcuni ricercatori a iniettarlo nelle arterie polmonari destre di diversi agnelli appena nati. È stata osservata una diminuzione dose-correlata della resistenza vascolare polmonare. Non ci volle molto tempo perché i ricercatori applicassero questo agli esseri umani adulti.

C’è uno studio particolarmente buono di questo effetto nell’uomo, e arriva da un ambiente familiare. I pazienti adulti post-CABG con ipertensione polmonare sono stati trattati con milrinone. In queste persone, dopo una dose in bolo di 50mcg/kg l’infusione ha mantenuto una pressione arteriosa polmonare media inferiore del 15% rispetto alla pre-infusione; inoltre, questo effetto diventa sempre più grande nel corso dell’infusione, e raggiunge il picco dopo 12 ore – quando la resistenza vascolare polmonare è diminuita del 30-40%.

In questo effetto, il milrinone è superiore alla dobutamina. Un confronto degli effetti emodinamici dei due farmaci ha rivelato un netto vantaggio a favore del milrinone; la pressione arteriosa polmonare è diminuita del 14% per il milrinone, ma solo del 3% per la dobutamina.

Effetti del milrinone sul flusso arterioso coronarico

Dati gli effetti del milrinone sulla resistenza vascolare sistemica, non dovrebbe essere una sorpresa che il milrinone sia un potente vasodilatatore coronarico. Almeno nel modello del cane, sembra esercitare questo effetto attraverso l’effetto vasodilatatore diretto sulla vascolarizzazione del cuore. Alcuni dicono che questo è un utile equilibrio con il suo aumento della contrattilità cardiaca, poiché il miglioramento del flusso sanguigno coronarico corrisponde all’aumento della domanda. E naturalmente la vasodilatazione sistemica diminuisce il postcarico ventricolare sinistro, compensando così l’aumento dell’inotropia; questo è probabilmente il motivo per cui il milrinone non sembra aumentare il consumo di ossigeno del miocardio anche se aumenta la portata cardiaca.

Non solo, ma sembra aumentare il flusso di sangue anche se gli innesti di bypass coronarico. Naturalmente, questo è stato stabilito prima marinando le arterie umane donate nel milrinone.

Effetti del milrinone sull’inotropia

Il milrinone sembra aumentare l’indice cardiaco almeno nella stessa misura di una dose ragionevolmente equivalente di dobutamina. Un articolo precedentemente citato ha dimostrato che una dose media di milrinone (0,50mcg/kg/min) tende ad aumentare l’indice cardiaco da 1,7 a 3,0 L/min/m2.

Le componenti inotrope e cronotrope pure del milrinone sono difficili da separare dal suo effetto sulla circolazione periferica e sui vasi polmonari. Tutto ciò che diminuisce la resistenza di questi letti vascolari migliorerà l’indice cardiaco. Tuttavia, c’è un altro articolo che separa abilmente gli effetti inotropi del milrinone dai loro effetti sistemici iniettando il milrinone direttamente nell’arteria coronaria principale sinistra.

Cosa succede quando si fa questo? Bene, sembra che la misura surrogata più significativa della portata cardiaca sia il picco positivo dP/dt, il tasso di aumento della pressione sistolica e quindi la velocità di contrazione miocardica. Questa misura è una buona risposta surrogata per la domanda vaga “quanto duramente sta pompando il mio ventricolo?”.

E risulta che il milrinone lo aumenta del 30-40% a una dose di circa 0,66 mcg/kg/min. Inoltre, questa non è una relazione lineare – un’infusione di milrinone a basso dosaggio aumenterà la dP/dt di un grado considerevole, e la relazione diventa più lineare con l’aumento delle dosi.

Stranamente, questo stesso studio ha scoperto che quando viene iniettato nelle arterie coronarie, il milrinone in realtà non fa nulla alla frequenza cardiaca, o addirittura la diminuisce. Questo suggerisce che l’aumento della frequenza cardiaca è puramente dovuto a una risposta compensatoria alla vasodilatazione e all’ipotensione.

Effetti del milrinone sulla domanda di ossigeno del miocardio

Milrinone e dobutamina sembrano essere equivalenti nell’aumentare l’indice cardiaco, ma il milrinone lo fa senza aumentare il consumo di ossigeno del miocardio, probabilmente perché diminuisce anche il postcarico (e quindi il carico di lavoro ventricolare). La prova di questo è una differenza di ossigeno trans coronarica arterio-venosa essenzialmente invariata, a fronte di un aumento della portata cardiaca – essenzialmente, si ottiene una portata cardiaca extra senza doverla pagare con l’ossigeno, una “maggiore efficienza miocardica”.

La dobutamina, al contrario, non è altrettanto efficace nel diminuire il postcarico, perché rispetto al milrinone è un debole vasodilatatore.

Effetto del milrinone sul flusso sanguigno cerebrale e sulla pressione intracranica

Quindi, direte voi, questo vasodilatatore come influenzerà la mia perfusione cerebrale? Ci sarà un aumento del flusso sanguigno cerebrale? Come potrebbe rispondere un paziente con un’emorragia subaracnoidea, con la sua alterata autoregolazione del flusso sanguigno cerebrale?

Beh, certamente è stato pensato prima. Per esempio, un articolo su Stoke del 2008 si rallegra dell’efficacia del milrinone intra-arterioso diretto sui vasi cerebrali dopo un vasospasmo post-SAH. Secondo questa serie di 22 pazienti, il milrinone intraarterioso ha prodotto un aumento del 53±37% del diametro arterioso. Quando non viene infuso direttamente nelle arterie coronarie, il milrinone migliora ancora il flusso nell’arteria cerebrale media come parte dei suoi effetti vasodilatatori sistemici.

Indicazioni per l’uso

Milrinone nello shock cardiogeno

Questa condizione è orribile e nonostante l’avvento della PCI, comanda ancora un tasso di mortalità sconcertante, diminuendo da circa il 60% a circa il 40% nell’era post-PCI. In genere, i farmaci non vengono valutati da soli in questa condizione. Infatti, gli articoli che discutono la questione “quale farmaco è il migliore” tendono a raggruppare tutti gli inodilatatori nella stessa categoria e ad osservare se questa categoria si comporta bene.

In effetti, uno di questi articoli confronta gli “inodilatori” (milrinone, dobutamina, levosimendan) con gli “inopressori” (adrenalina, dopamina, noradrenalina). Si arriva alla conclusione che la mortalità nello shock cardiogeno è migliore con una combinazione di inopressori e inodilatatori.

Si potrebbe infuriare per questa mancanza di granularità. La terapia intensiva non è altro che un’attenzione meticolosa ai dettagli, e una scelta informata dell’inotropo è esattamente il tipo di dettaglio che considererei importante. Certamente abbastanza importante da affrontare in dettaglio, per avere qualche spiegazione razionale su come in un caso potrei usare il milrinone, e in un altro potrei usare la dobutamina, o l’adrenalina, o il levosimendan per quella materia.

Inoltre, c’è una ricchezza di inerzia storica, che deriva principalmente dall’esperienza di vari anziani anziani. Per esempio, l’ubiquità del milrinone nell’unità di terapia intensiva cardiotoracica non ha riscontro nell’unità di terapia intensiva generale, anche se lo stesso personale anziano può ruotare in queste unità. Perché dovrebbe essere così?

Bene. Ci sono alcuni scenari in cui il milrinone potrebbe essere il favorito naturale.

Milrinone per lo shock cardiogeno dopo un intervento cardiaco on-pump

In questo caso, stiamo discutendo lo stato di shock a bassa uscita cardiaca che si sviluppa in persone che hanno recentemente goduto dell’esperienza del bypass cardiopolmonare. Il problema è la loro sensibilità notevolmente diminuita ai beta-1 agonisti. Queste miocardie degenerate sono desensibilizzate cronicamente – un ventricolo cronicamente in crisi può essere il 50% meno reattivo ai beta-agonisti. Non solo, ma il processo di bypass stesso tende a causare una downregulation dei recettori delle catecolamine.

Pertanto è logico che il milrinone potrebbe essere una buona scelta per questa impostazione. Ma ci sono prove a sostegno di questa tesi? Un confronto tra dobutamina e milrinone in pazienti post-chirurgia cardiaca ha dimostrato che quando si tratta di guadagni emodinamici, sono più o meno gli stessi. Il confronto è stato un po’ complicato dalla decisione degli autori di destandardizzare le dosi – il gruppo milrinone era libero di aumentare da 0,50 a 0,75 mcg/kg/min, e il gruppo dobutamina era libero di raddoppiare la dose da 10 a 20 mcg/kg/min.

In questo studio randomizzato in aperto, la dobutamina ha effettivamente funzionato un po’ meglio come inotropo – aumentando la portata cardiaca del 55%, rispetto al milrinone (36%). Tuttavia, questa vittoria guidata dalla dobutamina era al costo di un aumento del consumo di ossigeno del miocardio, e la differenza tra i due farmaci può essere spiegata interamente dall’aumento della frequenza cardiaca associato alla dobutamina. Milrinone, tuttavia, ha raggiunto il suo aumento della portata cardiaca aumentando l’efficienza miocardica. Anche la PAWP è diminuita di più nel gruppo milrinone. Anche la pressione arteriosa polmonare media è diminuita di più nel gruppo milrinone, suggerendo che i pazienti con grave ipertensione polmonare potrebbero non ottenere il massimo beneficio dalla dobutamina. Questo articolo ha una serie di eccellenti grafici a barre che dimostrano le diverse grandezze degli effetti emodinamici del milrinone e della dobutamina – effetti sulla PAWP, MAP, indici del volume di ictus, ecc.

E che dire dei pazienti con bypass off-pump? Dati recenti dall’Iran hanno dimostrato che il milrinone è almeno un po’ meglio del placebo, il che è confortante.

Milrinone per lo shock cardiogeno con insufficienza cardiaca diastolica

Come la dobutamina, il milrinone è lusitropico – cioè fa sì che il miocardio si rilassi di più tra le contrazioni, aumentando così il potenziale di riempimento diastolico. Certamente, nel 1984 le persone erano tutte molto entusiaste di questo, in particolare perché gli studi hanno trovato “miglioramenti consistenti e sostenuti verso la normalità” in molteplici indici della funzione diastolica del ventricolo sinistro. In questi giorni, il levosimendan sembra aver superato i vecchi inodilatori come la nuova cosa popolare. Ma un pensiero per il povero vecchio milrinone, soprattutto perché costa una frazione del costo.

Contraindicazioni

L’insufficienza renale è probabilmente la principale controindicazione all’uso del milrinone (o piuttosto, un’avvertenza per essere moderati con la propria dose). Si dovrebbe riconsiderare se si è incinta o in allattamento; ma suppongo che la contro-argomentazione sarebbe che avere una madre in attesa in shock cardiogeno mal gestito è anche male per il feto.

Interazioni

Avendo poco coinvolgimento con i sistemi metabolici del corpo, il milrinone ha poche interazioni. Tuttavia, si dovrebbe probabilmente menzionare il Riociguat – l’unico farmaco in Micromedex che è elencato come avente un’interazione significativa con il milrinone. Apparentemente, è uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile, che (in combinazione con milrinone) causerebbe vasoplegia catastrofica e collasso emodinamico.

Tossicità

Bene, tutti gli agenti cardiotonici hanno un certo grado di tossicità cardiaca. E (stranamente) sembrano avere anche una certa tossicità per il muscolo scheletrico, almeno nel soleo del ratto sperimentale. La tossicità tende a manifestarsi come necrosi dei miociti, simile ai risultati istologici nella miocardia di pazienti che erano morti di feocromocitoma.

In overdose, tuttavia, milrinone tende a provocare ipotensione. Un articolo del 2002 (di cui non dispongo) accenna al fatto che la vasopressina e la noradrenalina sono utili per trattare questa ipotensione.

Naturalmente sarebbe sbagliato non menzionare la tendenza all’aumento della mortalità tra i pazienti con insufficienza cardiaca ambulatoriale che assumono milrinone orale, che muoiono (pensiamo) di aritmie.