Con rispetto al lucidissimo editoriale di J. A. Oteo sulla Meningite Asettica Acuta,1 vorremmo esporre la nostra opinione sulla terminologia più appropriata per denominare correttamente le malattie infettive. La meningite ricorrente (RM) è una condizione rara (classicamente nota come sindrome di Mollaret)2 definita da due o più episodi di meningite linfocitica della durata da due a cinque giorni.3 Di solito si verifica durante diversi anni con un recupero spontaneo e completo tra ogni episodio. L’analisi del liquido cerebrospinale (CSF) mostra tipicamente una pleocitosi (un aumento delle cellule mononucleate conosciute come ‘cellule fantasma’, o cellule di Mollaret), un aumento delle proteine e un glucosio normale. Nel 1982, il virus herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) è stato isolato in un paziente con meningite di Mollaret.4 Questo è stato confermato nove anni dopo5; tuttavia, HSV-2 è ora l’eziologia virale più frequentemente associata.6 La meningite di Mollaret è stata collegata a infezioni, malattie autoimmuni, farmaci e tumori intracranici. Riportiamo qui un’esperienza poco frequente con una donna a cui sono stati diagnosticati dieci episodi di meningite negli ultimi venticinque anni. L’HSV-2 è stato dimostrato dal test di reazione a catena delle proteine (PCR) del CSF nel settimo episodio.
Una donna caucasica di 30 anni è stata ammessa nel nostro servizio per una meningite acuta ricorrente. Dal 1994 al 2006 aveva sofferto di altri sei episodi di meningite ogni 2-3 anni. Le è stata diagnosticata la sindrome di Mollaret nel suo ospedale di riferimento. Nel settembre 2006, è stata ammessa per la prima volta all’Unità di Malattie Infettive per febbre, mal di testa, malessere e meningismo (il settimo episodio di RM). Lo studio del CSF ha mostrato: 165 leucociti (95% MNCs, senza cellule di Mollaret), proteine aumentate (103mg/dl), e glucosio normale. La sierologia del CSF era negativa (RPR, Brucella spp, Chlamydia pneumoniae, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Leptospira spp, HIV, CMV, EBV, Coxsackie’s A9/B, Echo virus, e HSV-1). Gli anticorpi sierici HSV-2 (IgG) erano positivi. Il test PCR nel CSF per micobatteri, enterovirus, VHS-6, CMV, EBV e VVZ era negativo, ma era positivo per HSV-2. La TAC cerebrale e la RNM erano entrambe normali. Gli autoanticorpi nel siero erano negativi. Lo studio immunologico era normale. Il test di Mantoux era negativo. È stata trattata con aciclovir per via endovenosa (200mg/die/7 giorni) con una buona risposta clinica e del CSF. Nel novembre 2006, il famciclovir orale (750mg/die) è stato prescritto come profilassi. Una settimana dopo, ha interrotto il farmaco per motivi economici. Quindi, è stata commutata in aciclovir orale (400mg/bid). Dopo 12 mesi senza meningite, l’aciclovir è stato soppresso nel novembre 2007. Nel gennaio e nell’agosto 2008, ci sono stati due nuovi episodi. È stata trattata nel suo ospedale di riferimento con aciclovir per via endovenosa (dosi sconosciute) senza profilassi anti-herpes. Nel marzo 2009, è stata nuovamente ricoverata presso l’Unità di Malattie Infettive a causa del decimo episodio. Lo studio del CSF ha rivelato 125 leucociti (95% MNCs), proteine elevate (117mg/dl) e glucosio normale. Lo studio PCR del CSF era negativo per vari virus tra cui HSV-1 e 2. Tuttavia, ha ricevuto aciclovir per via endovenosa per 10 giorni con normalizzazione delle anomalie del CSF. È stata messa sotto aciclovir orale (400mg/bid); tuttavia, la profilassi è stata interrotta da lei stessa un anno dopo (aprile 2011) perché voleva essere incinta. Dopo 16 mesi di follow-up, è asintomatica. In totale, la paziente ha sofferto dieci episodi di meningite durante 19 anni.
Nel 1944, Mollaret descrisse per la prima volta una sindrome di RM associata a pleocitosi mononucleare del liquor, livello elevato di proteine e seguita da risoluzione spontanea.2 Questa sindrome comprende un gruppo eterogeneo di cause, ma la più comune è l’infezione da HSV-2.6-8 La prevalenza è di 1-2,2 casi/100.000 persone.6 Gli episodi totali possono raggiungere 30 o più. L’intervallo di tempo mediano tra un episodio e l’altro è di 47 mesi (range: 1-216 mesi).6 Il paziente tipico è una donna di mezza età immunocompetente. Fino al 40% dei pazienti ha riportato una storia di herpes genitale.8 La sindrome RM può manifestarsi solo come meningite, o può anche sviluppare alcuni sintomi neuropsicologici.6,8 La crisi acuta normalmente scompare dopo 3-5 anni, anche se alcuni possono durare oltre 28 anni.8 Il tasso di recidiva è di solito del 5,6%,6 e il recupero totale è la regola. La diagnosi di HSV-2 RM si basa di solito sul tipico pattern del CSF più la dimostrazione sierologica di anticorpi IgM/IgG anti-HSV nel CSF in fase acuta e di convalescenza. Ma, attualmente, è obbligatorio cercare il DNA di HSV-2 tramite PCR (Nested-PCR o real-time PCR).8,9 Il momento ottimale per mostrare i campioni più positivi alla PCR è 2-5 giorni dopo la comparsa dei sintomi acuti.6 Una carica virale più bassa, o un momento precedente dei campioni di CSF, potrebbe dare origine a risultati falso-negativi. La coltura cellulare di HSV può essere positiva fino al 72% dei pazienti nel primo episodio, ma di solito è negativa nelle recidive.10 La terapia della meningite ricorrente richiede il trattamento di ogni eziologia specifica. In questo senso, l’aciclovir per via endovenosa (a meno, durante 7 giorni) è l’opzione più comune per la meningite ricorrente da HSV.
Il nostro paziente è un modello paradigmatico di meningite ricorrente correttamente diagnosticata come meningite ricorrente da herpes simplex tipo-2. Come altre meningiti causate da diverse eziologie, questa è generalmente conosciuta nella letteratura internazionale come sindrome di Mollaret. Oggi, l’era genomica permette una diagnosi eziologica rigorosamente specifica. Quindi, sosteniamo l’uso di Mollaret come eponimo solo quando non c’è un’eziologia evidente della meningite ricorrente dopo uno studio clinico e di laboratorio dettagliato.7,8
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