Incidenza e prevalenza della SBI
Gli studi sull’incidenza e la prevalenza della SBI nelle coorti basate sulla popolazione sono stati condotti principalmente in due ambienti: campioni comunitari rappresentativi (CS) e partecipanti sottoposti a screening sanitario di routine (RHS). I campioni comunitari hanno generato stime di prevalenza dell’SBI tra i partecipanti asintomatici non istituzionalizzati da un minimo del 5,7% in 746 individui di età compresa tra i 50 e i 79 anni che vivevano in Corea ], a un massimo del 49% in 958 volontari di 55 anni e più a Ohasama, Giappone ]. La maggior parte dei restanti studi pubblicati sulla CS danno stime nell’intervallo tra il 10% e il 20% (Tabella 1). In quelli sottoposti a RHS, la gamma è stata ancora più grande, dal 5% ] al 62% ]. È chiaro da questi dati che esiste una correlazione statisticamente significativa tra la prevalenza media di SBI e l’età media del campione, sia quando tutti i 26 studi che forniscono dati di prevalenza SBI sono compilati, sia quando gli studi di comunità e clinica sono valutati separatamente (Figure 1, 2 e 3). Questo stesso modello dipendente dall’età è evidente per regione quando gli studi asiatici, americani ed europei sono valutati separatamente.
Prevalenza media di SBI, per età media nei pazienti clinici sottoposti a screening sanitario di routine.
Prevalenza media di SBI, per età media nelle indagini generali della comunità.
Prevalenza media di SBI, per età media nelle coorti basate sulla popolazione (combinando le figure 1 e 2).
L’associazione inter-studio riguardante l’età media dei soggetti e la prevalenza di SBI è coerente con i dati intra-studio da una serie di fonti. Nel fondamentale Rotterdam Scan Study, Vermeer et al. hanno studiato 1.077 residenti della comunità tra i 60 e i 90 anni, tra i quali la prevalenza di SBI è aumentata costantemente, dall’8% in quelli da 60 a 64 anni e il 13% in quelli da 65 a 69 anni, a più del 20% nel gruppo di età da 70 a 79, e il 35% in quelli di età superiore a 80.] L’odds ratio (OR) aggiustato per l’età era 1,08 per anno (95% intervallo di confidenza (CI): 1,05, 1,10), indicando un aumento medio dell’8% delle probabilità di avere un SBI per ogni anno vissuto oltre i 60 anni. Allo stesso modo, in un’altra indagine su 994 adulti neurologicamente sani di età compresa tra i 20 e i 78 anni a Seoul, Lee et al. non hanno identificato alcuna SBI in individui di età compresa tra i 20 e i 39 anni, con una prevalenza di SBI in costante aumento con ogni decennio successivo fino all’1.7% nei 40-49 anni, 9,2% nei 50-59 anni, 19,8% nei 60-69 anni e 43,8% nei 70-79 anni (P <0,001) ]. In questa indagine, le probabilità di avere una nuova SBI aumentavano del 13% con ogni anno vissuto (OR: 1,13; 95% CI: 1,09, 1,18). Sempre a Seoul, Kwon et al. hanno trovato due volte un aumento significativo della prevalenza di SBI con l’età: una volta in un sondaggio di 1.254 individui sottoposti a RHS ], con lesioni notate nell’11,7% del campione dai 65 ai 69 anni, nel 18,0% di quelli dai 70 ai 74 anni, e nel 27.6% di quelli più anziani di 75; e tra 1,588 soggetti neurologicamente sani che sono stati sottoposti a risonanza magnetica del cervello come parte di un RHS ], la prevalenza di lesioni che vanno da 1.4% in quelli 40 anni e più giovane al 17.5% in quelli 70 anni e più. Chiaramente, quindi, anche se la prevalenza di SBI varia ampiamente tra le popolazioni generali in letteratura, c’è una forte associazione con l’età, e i tassi di prevalenza che si avvicinano e addirittura superano il 20% non sono rari in quelli più anziani di 70.
La prevalenza di SBI nei paesi asiatici sembra essere maggiore rispetto ai paesi non asiatici (20,2% in Asia, 12,4% in Europa e 15,6% negli Stati Uniti, P = 0,017; file aggiuntivo 8: Figura S2a). Inoltre, questo effetto è indipendente dall’età, poiché i campioni asiatici erano i più giovani (età media = 59,5, 71,6 e 67,0 anni, rispettivamente). Tuttavia, questo apparente aumento della prevalenza nei paesi asiatici è probabilmente un artefatto, causato dal fatto che 11 dei 17 studi asiatici erano RHS, in cui la prevalenza di SBI tendeva ad essere maggiore (prevalenza media 23,1% contro 15,0% in RHS e CS, rispettivamente), mentre ogni studio non asiatico era un’indagine comunitaria. Quando si esaminano solo le indagini di comunità, qualsiasi apparente aumento della prevalenza di SBI in Asia viene corretto, e le stime medie del tasso di prevalenza per studio per gli studi asiatici (n = 6), europei (n = 4), americani (n = 6) e australiani diventano equivalenti (17,0, 12,4, 15,6 e 12,2%, rispettivamente). Inoltre, quando si esclude l’unico studio chiaramente anomalo (Aono et al., ]; prevalenza 49%), la stima della prevalenza media per i cinque studi asiatici rimanenti scende al 9,0%, la prevalenza media più bassa. È importante notare che l’età media nelle restanti indagini comunitarie asiatiche era più giovane, sostenendo ancora una volta l’età media del campione come il determinante principale della prevalenza nei diversi campioni comunitari.
A causa delle difficoltà inerenti agli studi longitudinali, i dati di incidenza sono scarsi, con solo tre studi identificati che forniscono stime che vanno dall’1,9% al 3,7% all’anno ,,]. Ancora una volta, l’età era un fattore predittivo dell’incidenza, con l’8% di coloro che avevano da 60 a 69 anni che avevano nuove lesioni nel corso della durata del follow-up contro il 22% di coloro che avevano 80 anni e più]. Quindi, l’associazione tra l’età e la prevalenza di SBI riflette sia l’aumento dell’incidenza con l’età che l’effetto cumulativo del tempo.
Contrariamente a quanto ci si potrebbe aspettare a causa dell’avanzamento delle tecnologie e forse di una migliore individuazione della SBI, non c’è stato un aumento apparente della prevalenza della SBI nel corso degli anni. Infatti, dal 2010 in poi, il più alto tasso di prevalenza SBI riportato in un CS è stato del 16% ]. Né possiamo ipotizzare che la prevalenza stia diminuendo, nonostante i tassi apparentemente in calo, a causa del chiaro spostamento del disegno dello studio da campioni RHS a campioni CS reclutati a caso, questi ultimi rappresentano sette degli otto studi condotti dal 2010.
Fattori di rischio
È dai campioni comunitari, esaminati utilizzando la regressione logistica che emerge la migliore comprensione della prevalenza di SBI in varie popolazioni potenzialmente a rischio. La tabella 2 presenta un riassunto dei fattori di rischio esaminati e la forza della loro associazione con la SBI.
Fattori demografici
Età
Consistente con le associazioni descritte tra l’età del campione e la prevalenza/incidenza riportata di SBI, l’età è stata uno dei fattori di rischio più chiaramente identificati per la SBI. Infatti, dei 19 studi inclusi in cui è stata cercata un’associazione tra età e tassi di SBI, tale associazione è stata identificata in 18, con l’OR di SBI prevalente valutato per anno di età che va da 1,03 (95% CI: 0,98, 1,08) ] a 1,13 (95% CI: 1,09, 1,18) ] e per decade che va da 2,44 (95% CI: 1,84, 3,23) ] a 3,21 (95% CI: 2,17, 4,74) ]. A differenza dell’età, gli studi non sono riusciti a identificare in modo convincente un rischio significativo associato a qualsiasi altra caratteristica demografica.
Gender
Vermeer et al. ] hanno identificato un odds ratio per la prevalenza di SBI di 1,4 (95% CI: 1,0, 1,8) associato al genere femminile nel Rotterdam Scan Study; ma questo OR è diventato non significativo (OR: 1,3; 95% CI: 0,9, 1,9) quando aggiustato per l’età del paziente, l’ipertensione, il diabete e il fumo. Un simile OR di 1,4 è stato trovato per il genere femminile quando l’incidenza SBI è stata esaminata; ma anche questo non è riuscito ad essere statisticamente significativo (95% CI: 0,6, 3,2) ]. Al contrario, Longstreth et al. ] hanno scoperto che il genere maschile è protettivo (OR: 0,74; P <0,005) contro gli infarti lacunari in uno studio MRI di 3.660 adulti anziani (≥65 anni di età). La maggior parte degli studi, tuttavia, non sostiene alcuna disparità di genere nel rischio di SBI ,,,,,,,,]. Tra le donne, è interessante notare l’evidenza recente che collega la menopausa precoce con un rischio quattro volte maggiore di SBI ].
Etnia
Ad oggi, pochi dati supportano qualsiasi associazione tra SBI e razza, contrariamente al rischio significativamente aumentato di ictus e relativa mortalità e morbilità identificato tra gli afroamericani ]. Questo può essere dovuto a fattori di confondimento tra cui l’ipertensione, il diabete e l’obesità ]. Una notevole eccezione tra gli studi SBI identificati è l’Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, basato negli Stati Uniti, in cui, tra 1.737 partecipanti selezionati dalla popolazione generale, l’analisi delle variabili multiple ha identificato lo stato di “non bianco” come significativamente associato a un aumento delle probabilità di SBI (OR: 1.64; 95% CI: 1.12, 2.41)]. Un limite alla ricerca attuale che valuta la razza come fattore di rischio per la SBI è che un numero sproporzionato di studi sulla SBI è stato condotto in popolazioni etnicamente omogenee, in particolare in Giappone e Corea.
Fattori di stile di vita
Tabacco
In solo tre ,,] su 15 studi in cui è stata cercata un’associazione il tabacco è stato identificato come un fattore di rischio statisticamente significativo per la SBI . Da notare che, sebbene il Rotterdam Scan Study abbia identificato un aumento statisticamente significativo dell’ictus clinicamente apparente (OR: 3.1; 95% CI: 0.6, 1.5), nessuna associazione è stata dimostrata per lo SBI anche tra i fumatori più pesanti con storie di ≥20 pacchetti all’anno (OR: 1.0; 95% CI: 0,6, 1,5) ].
Alcol
Non è sorprendente – dati i rapporti sul ruolo protettivo di un modesto consumo giornaliero di alcol, in particolare di vino rosso, contro le malattie cardiovascolari ] – che un’associazione è stata cercata con SBI in otto degli studi che abbiamo esaminato. Un ruolo protettivo è stato identificato da Lee et al., ] per un consumo di alcol lieve (da una a due volte a settimana) (OR: 0,31; 95% CI: 0,12, 0,78) e da Mukamal et al., ] per tra uno e sei bevande standard a settimana (OR: 0,63; 95% CI: 0,46, 0,86). È interessante notare che quest’ultimo studio ha anche suggerito un ruolo protettivo dell’assunzione di alcool pesante con probabilità di SBI associate al consumo di ≥15 bevande standard a settimana di 0,57 (95% CI: 0,32, 1,0) ]. Tuttavia, i risultati sono stati incoerenti, con altri studi ,,] identificando un aumento del rischio di SBI con il consumo di alcol fino a OR: 4.1 (95% CI: 1.7,10) ]. Nessun effetto, protettivo o altro, è stato visto confrontando coloro che non hanno mai consumato alcol contro coloro che hanno ], o quando si guarda al passato ,] o al consumo minimo di alcol (<1 drink standard a settimana) ]. Le differenze etniche nel metabolismo dell’alcol probabilmente confondono la nostra comprensione del vero effetto dell’alcol. Per esempio, ogni studio che ha identificato un aumento del rischio di SBI associato al consumo di alcol è stato condotto in Giappone.
Fattori di rischio cardiovascolare
Obesità
Si notano risultati contrastanti per l’obesità. Nel più grande studio, Park et al. ] hanno identificato un aumento del rischio di SBI con circonferenza vita ≥102 cm (maschio) o ≥88 cm (femmina) (terzile più alto rispetto al più basso, OR: 4,3; 95% CI: 2,4, 7,71 e OR dicotomizzato: 8,35; 95% CI: 5,59, 12,5). Bokura et al., ] hanno anche identificato un aumento del rischio con un BMI ≥25 kg/m2 (OR: 1,55; 95% CI: 1,05, 2,27). Tuttavia, altri non hanno confermato questi risultati. Infatti, un certo numero di ricercatori ,,] hanno identificato effetti protettivi, anche se solo statisticamente in uno dei tre studi (OR: 0,72 per BMI ≥25 contro <25 kg/m2; 95% CI: 0.53, 0,97) ].
Dislipidemia
Gli OR per le misure di dislipidemia (colesterolo totale, lipoproteine ad alta densità, lipoproteine a bassa densità e trigliceridi) sono molto variabili. Solo quattro di 25 stime attraverso 15 studi hanno dimostrato un’associazione significativamente positiva con il tasso di SBI, cioè stime OR singole per i trigliceridi sierici (OR: 2.82; 95% CI: 1.83, 4.33) ], colesterolo totale per mmol/L (OR: 3.75; 95% CI: 1.45, 9.68) ], LDL per mmol/L (OR: 2,54; 95% CI: 1,03, 6,27) ] e HDL per deviazione standard (OR:1,13; 95% CI: 1,03, 1,23) ].
Omocisteinemia
Più coerenti sono i risultati per l’omocisteina plasmatica totale, un fattore di rischio documentato per l’ictus clinico,]. Come dimostrato nel file aggiuntivo 6: Tabella S5, tre ,,] di sei OR erano statisticamente maggiori di 1.00; e un quarto, in cui è stata studiata l’incidenza SBI piuttosto che la prevalenza, non è riuscito a raggiungere la significatività statistica (OR: 1.31; 95% CI: 0.95, 1.82) ]. Nel Framingham Offspring Study ], non solo è stata notata un’associazione tra livelli di omocisteina nel plasma e tassi di SBI, ma anche la forza di questa associazione è aumentata con l’età. Sostenendo ulteriormente un ruolo per l’omocisteina, il polimorfismo genetico MTHFR C677T è indipendentemente associato a quasi il doppio (OR: 1.72; 95% CI: 1.10, 2.68) le probabilità di SBI rispetto agli aplotipi più comuni, dove MTHFR normalmente funzionante metabolizza l’omocisteina in metionina ].
Stati di malattia cardiovascolare
Ipertensione
L’ipertensione è il fattore di rischio cardiovascolare per il quale è stata identificata la più forte associazione con il rischio di SBI, e si colloca costantemente tra i primi due fattori di rischio complessivi. Infatti, tutti i 20 studi progettati per identificare un’associazione tra SBI e ipertensione hanno rilevato uno, anche se questo era solo statisticamente significativo in 18 . Le probabilità più alte sono state riportate da Fukuda et al., ] di OR 4.04 (95% CI: 2.41, 6.77).
Malattia carotidea e coronarica
Le malattie delle arterie carotidi e coronarie comprendono fattori di rischio significativi per la SBI prevalente, con odds ratio costantemente superiori a uno (file aggiuntivo 7: tabella S6). Anche se la malattia carotidea è stata valutata in modo variabile, tutti gli studi che abbiamo esaminato, tranne uno, hanno identificato un’associazione statisticamente significativa tra almeno una di queste misure e SBI ,,], con OR fino a 5,51 (95% CI: 1,31, 23,1) ]. Allo stesso modo, un’associazione statisticamente significativa è stata identificata in quattro delle sette analisi della malattia coronarica, con odds ratio fino a 2,83 (95% CI: 1,38, 5,82) ].
Fibrillazione atriale e insufficienza cardiaca
Nonostante le ovvie implicazioni della fibrillazione atriale per il tromboembolismo, il Framingham Offspring Study ] è stato l’unico dei tre studi community-based a identificare un’associazione statisticamente significativa con SBI . Qui, la fibrillazione atriale è stata la malattia con la più alta probabilità che un individuo abbia avuto almeno una SBI (OR: 2.16; 95% CI: 1.07, 4.40), seguita dall’ipertensione (OR: 1.56; 95% CI: 1.15, 2.11) ]. È interessante notare che, nonostante questi risultati, gli OR per la malattia cardiovascolare combinata mancavano di significatività statistica (OR: 1.38; 95% CI: 0.87, 2.18) ].
L’associazione tra SBI prevalente e misure di insufficienza cardiaca è stata più coerente. Lo studio di popolazione di riferimento a questo proposito è lo studio CABL (cardiovascular abnormalities and brain lesion) ], che ha identificato probabilità significativamente aumentate di SBI in quelli con un atrio sinistro dilatato, come determinato dal volume minimo (OR: 1,37; 95% CI: 1,04, 1,80) e dalla frazione di eiezione (OR: 1,49; 95% CI: 1,11, 2.00), indipendentemente dai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare.
Malattie non cardiovascolari
Diabete mellito e malattia renale cronica
Sorprendentemente, nonostante il ruolo consolidato del diabete mellito come fattore di rischio vascolare, l’analisi di regressione logistica degli studi ammissibili suggerisce che il suo ruolo nella SBI può essere meno del previsto. Diciassette indagini basate sulla comunità hanno valutato per le misure di controllo glicemico alterato, con ORs riportati da 0.38 (95% CI: 0.05, 2.60) ] a un massimo di 3.26 (95% CI: 1.09, 9.77) ], sette dei quali hanno identificato un rischio aumentato statisticamente significativo. Un ottavo studio, il longitudinale Rotterdam Scan Study ], non è riuscito a raggiungere la significatività statistica (OR: 2.9; 95% CI: 1.00, 8.5).
L’evidenza è più forte per un’associazione tra SBI e malattia renale cronica, con probabilità fino a 10.56 (95% CI: 3.00, 37.10; Additional file 5: Tabella S4). Infatti, degli studi esaminati in questa revisione, quattro su cinque dimostrano una relazione statisticamente significativa tra SBI prevalente e livelli di creatinina sierica ], tasso stimato di filtrazione glomerulare ] o cistatina C ]. È stata anche suggerita un’associazione tra l’incidenza di SBI e la creatinina sierica (OR: 1,5; 95% CI: 1,00, 2,40) ].
Sia il diabete che i pazienti con malattia renale cronica soffrono di molteplici co-morbidità cardiovascolari, per le quali sono state descritte associazioni con SBI. Di conseguenza, se queste co-morbilità o il diabete o la malattia renale, di per sé, siano responsabili della relazione positiva con la SBI rimane speculativo.
Sindrome metabolica
Tre studi,,] hanno specificamente valutato un’associazione tra SBI e la cosiddetta sindrome metabolica, che incorpora ipertensione, glucosio a digiuno alterato, elevati livelli di trigliceridi nel siero, bassi livelli di lipoproteine ad alta densità e obesità . Prevedibilmente, data la chiara associazione documentata tra SBI e ipertensione, le probabilità di SBI sono aumentate in ogni studio. Se questo rifletta qualcosa di più dell’associazione della sindrome metabolica con l’ipertensione merita ulteriori ricerche.
Altre potenziali associazioni
Altre associazioni riportate con i tassi di SBI includono iperuricemia ], fibrinogeno ,] e, con un effetto protettivo, il fattore anticoagulante Proteina C ]. Cho et al. ] hanno anche dimostrato che l’apnea ostruttiva del sonno da moderata a grave aumenta significativamente il rischio in coloro che hanno più di 65 anni (OR: 2,44; 95% CI: 1,31, 9,23).
Limitazioni
La moderna individuazione della SBI dipende dalla sensibilità e dalla specificità dell’imaging e dalla definizione dell’aspetto radiologico. Tuttavia, queste sono state le principali fonti di eterogeneità in letteratura con importanti implicazioni per l’incidenza della SBI e le stime di prevalenza ]. I parametri della risonanza magnetica sono variati ampiamente tra gli studi con la forza del magnete che varia da 0,02 a 1,5 Tesla (T) e lo spessore della sezione da 4 mm a più di 6 mm alterando la sensibilità della risonanza magnetica per il rilevamento SBI tra gli studi. Per quanto riguarda la definizione di SBI, sono stati applicati criteri radiologici incoerenti per la diagnosi di infarto. Di conseguenza, la prevalenza è sottostimata dalle definizioni che limitano le SBI a lacune o lesioni con intensità di segnale simile al liquido cerebrospinale (CSF) (che riflette solo gli infarti completati e cavitati) alla luce dell’evidenza che dal 30% all’80% delle lacune non cavita,]. Al contrario, definizioni di segnale più inclusive, tra cui lesioni ≤ 3 mm di diametro sovrastimano la prevalenza. Una fonte comune di diagnosi errata sono gli spazi perivascolari dilatati (dPVS), noti anche come spazi di Virchow-Robin, anche se tendono ad essere più piccoli, in genere meno del diametro minimo di 3 mm fissato come soglia per la maggior parte degli studi SBI, e più comunemente ovoidale o lineare in un orientamento periventricolare, contro irregolarmente-marginato, rotondo a forma di cuneo, e con un bordo iperintenso su sequenze di recupero di inversione attenuata fluido (FLAIR). Nonostante queste differenze, i confronti tra i risultati dell’imaging e dell’autopsia hanno rilevato che le dPVS sono diagnosticate erroneamente come SBI dal 10% al 20% delle volte ].
Queste diverse definizioni hanno probabilmente implicazioni importanti per la comprensione, poiché possono esistere diversi fattori di rischio e profili prognostici per i pazienti con diversi sottotipi (corticale contro lacunare) e numeri di SBI (singolo contro multiplo) ]. Questo è particolarmente evidente negli studi che considerano qualsiasi infarto cerebrale senza sintomatologia clinica come infarto cerebrale silenzioso, equiparando così gli infarti lacunari della malattia dei piccoli vasi agli infarti corticali dei vasi più grandi presumibilmente secondari all’arteriosclerosi o al fenomeno embolico. Per la revisione attuale, è stato valutato solo il concetto ampio di infarto silenzioso rispetto all’infarto clinicamente apparente.
Pervade la letteratura sulla SBI il problema intrinseco del bias di selezione, che può essere visto manifestarsi in un certo numero di forme. La classificazione dell’infarto come silenzioso spesso si basa sul ricordo del paziente di sintomi coerenti con l’ictus. La validità di tali metodi di auto-racconto rimane inconcludente], e un’alta prevalenza di sintomi di ictus è stata riportata tra le persone senza una diagnosi di ictus]. Inoltre, per garantire che nessun ictus clinicamente apparente sia scambiato per infarto silente, questa analisi ha escluso i partecipanti che hanno riportato una storia di ictus. Tuttavia, gli ictus silenti sono un importante fattore di rischio per lo sviluppo di un ictus clinicamente apparente, quindi, una grande porzione di pazienti con ictus avrà ulteriori infarti silenti, che non sono stati considerati in questa analisi.
Il bias di pubblicazione è anche inerente a qualsiasi revisione sistematica della letteratura e può aver portato a un campione distorto di tutti gli studi rilevanti sull’argomento. In particolare, è ben stabilito che gli studi che riportano effetti relativamente grandi hanno più probabilità di essere pubblicati rispetto a quelli che non lo fanno, e questo diventa più pertinente tra gli studi con dimensioni del campione più piccole ]. Le distorsioni di pubblicazione, insieme all’eterogeneità nella qualità metodologica, sono due possibili meccanismi che spiegano il modello di dimensioni degli effetti più grandi nei piccoli studi pubblicati. Come spiegato nella sezione Metodi, questo “effetto studio piccolo” è stato il motivo per escludere gli studi con <200 partecipanti.
Infine, la segnalazione in tutta la letteratura SBI si è costantemente basata su modelli multivariabili per determinare il rischio individuale associato a una variabile. Tuttavia, la misura in cui i fattori di rischio vascolare sono indipendenti è stato messo in discussione ] e la comprensione delle interazioni tra i fattori di rischio è in gran parte perso da tali metodi analitici.
Direzioni future
Le limitazioni di cui sopra forniscono una serie di considerazioni chiave per potenziali studi che esaminano questa importante area. In particolare, l’applicazione di criteri di rilevamento coerenti è cruciale e qualsiasi tentativo di indagare ulteriormente l’epidemiologia della SBI dovrebbe prendere nota dei criteri su cui gli studi recenti sono convergenti. Come minimo, l’intensità di campo della risonanza magnetica di 1,5 tesla dovrebbe essere impiegata e le lesioni di dimensioni inferiori a 3 mm escluse per ridurre al minimo la diagnosi errata di spazi perivascolari dilatati.
La rilevanza di una comprensione completa dell’epidemiologia della SBI è evidenziata dalla sempre più apprezzata morbilità e mortalità associate al loro verificarsi e, quindi, il potenziale per identificare i pazienti a rischio di questi esiti negativi. Inoltre, l’apprezzamento della SBI nella popolazione generale è essenziale per capire le sue implicazioni in specifiche popolazioni di malattie e procedure – un ambiente in cui la SBI sta guadagnando sempre più accettazione come un marker surrogato per le lesioni cerebrali ] e come endpoint primario per la ricerca correlata ].
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