Kernicterus

Kernicterus: Cos’è e cosa non è

Il kernicterus, in senso stretto, si riferisce al riscontro patoanatomico di una colorazione gialla intensa dei gangli della base sovrapposta ad uno sfondo giallo più chiaro, come descritto per la prima volta da Orth4 e Schmorl.5 Le aree in cui si riscontra questa colorazione includono, in ordine decrescente di frequenza, ippocampo, talamo, ipotalamo, corpo striato, midollo, olive, pons e nucleo dentato.9 In queste aree i risultati ultrastrutturali includono alterazioni della membrana, corpi citoplasmatici densi che si pensa rappresentino mitocondri degenerati, e granuli di calcio.10 Cambiamenti di questa natura sono probabilmente irreversibili e rappresentano il correlato patoanatomico dell’encefalopatia cronica da bilirubina, nota anche come kernicterus. Così una discussione dei meccanismi di lesioni cerebrali indotte dalla bilirubina deve necessariamente includere eventi che causano o sono associati alla morte cellulare.

Con l’uso di tecniche moderne di imaging come la risonanza magnetica le lesioni possono essere viste sia nel globus pallidus che nel nucleo subtalamico. Le lesioni nel globus pallidus tendono ad essere più intense di quelle nel nucleo subtalamico, mentre le lesioni nei nuclei del tronco cerebrale uditivo e nel cervelletto spesso non si notano nelle risonanze magnetiche di routine.11 Le risonanze magnetiche fatte entro poche settimane dall’episodio di ittero neurotossico nei bambini che sviluppano il kernicterus cronico tendono a mostrare iperintensità bilaterali nel globus pallidus sulla ponderazione T1, senza cambiamenti sulla ponderazione T2. Successivamente, la risonanza magnetica può diventare apparentemente normale, ma in seguito le immagini T2 e di recupero dell’inversione attenuata dal fluido diventano iperintense.11

Tuttavia, gli effetti della bilirubina sul cervello possono talvolta essere transitori. È ben descritto in letteratura che i neonati con ittero significativo mostrano letargia o sonnolenza, ipotonia e problemi di alimentazione.12 Gli studi sulla risposta evocata, sia nei neonati umani che negli animali da esperimento, hanno fornito prove più oggettive di tale tossicità apparentemente reversibile,13-17 sebbene in alcuni soggetti siano stati riscontrati cambiamenti permanenti.18 L’aumentata incidenza dell’apnea nei neonati prematuri itterici, rispetto ai controlli meno itterici, sembra diminuire dopo la prima settimana di vita ed è associata alla progressione dei cambiamenti nella risposta del tronco cerebrale uditivo.19 Questo tipo di tossicità reversibile non può essere chiamata kernicterus, ma ci sono pochi dubbi che rifletta gli effetti della bilirubina sul cervello. Sebbene non esista ancora un accordo formale sulla terminologia per descrivere la tossicità cerebrale da bilirubina potenzialmente “transitoria”, sembra utile distinguere tra encefalopatia da bilirubina acuta e cronica. Volpe7 propone tre fasi dell’encefalopatia acuta da bilirubina: iniziale, intermedia e avanzata. Sintomi come letargia, ipotonia, grido acuto e scarsa suzione nella fase iniziale dovrebbero essere reversibili con un rapido intervento terapeutico. Nella fase intermedia, lo stupore aumenta e il tono può diventare variabile con retrocollis/opistotono in alcuni bambini. La reversibilità è stata descritta in questa fase con una terapia “crash-cart “20 , ma la maggior parte dei bambini progredisce verso la fase avanzata, dalla quale la reversibilità è probabilmente l’eccezione, e l’eventuale sviluppo del kernicterus cronico è la regola.

Shapiro21 ha proposto la classificazione del kernicterus cronico sia per localizzazione, gravità e sintomi. Oltre al kernicterus classico, propone una categoria chiamata kernicterus uditivo, con sequele prevalentemente uditive, un secondo tipo chiamato kernicterus motorio, in cui la distonia con o senza atetosi è il reperto dominante, e una terza categoria chiamata kernicterus sottile o disfunzione neurologica indotta dalla bilirubina (vedi sotto). Un’ulteriore discussione dei dettagli va oltre lo scopo di questo capitolo.

Non è chiaro se il kernicterus acuto, e successivamente cronico, rappresenti l’estremità estrema di un continuum, dove l’altra estremità è rappresentata dal neonato a termine leggermente sonnolento e moderatamente itterico la cui sonnolenza migliora in un paio di giorni, o se meccanismi separati e distinti sono coinvolti nella morte cellulare contro un disturbo nella segnalazione neuronale.22 Anomalie neurologiche lievi e disturbi cognitivi, perdita isolata dell’udito e neuropatia uditiva/dissincronia sono stati associati all’ittero neonatale, e il termine disfunzione neurologica indotta dalla bilirubina è stato applicato a questo spettro.23 Dati recenti suggeriscono che anche gradi moderati di iperbilirubinemia possono avere effetti percepibili a lungo termine sul comportamento,24 e le questioni relative alla sensibilità e alla specificità degli strumenti utilizzati per studiare gli effetti a lungo termine dell’ittero neonatale dovranno essere risolte prima di poter essere certi di ciò che è reversibile. Questo capitolo discute quindi il danno cerebrale indotto dalla bilirubina in senso lato, compresi gli effetti della bilirubina sui processi che possono non risultare in morte cellulare e danni residui. Se tali effetti possano alterare permanentemente le funzioni cellulari senza causare la morte cellulare non è al momento noto.