Iperplasia endometriale
L’iperplasia endometriale è una proliferazione di ghiandole con un aumentato rapporto ghiandole/stroma rispetto al normale endometrio proliferante. Il cambiamento può essere focale, a chiazze o diffuso e può variare in gravità da zona a zona. La maggior parte degli esempi di iperplasia endometriale sono il risultato di un’esposizione prolungata o persistente agli estrogeni non contrastati. Nelle donne di età inferiore ai 40 anni con anovulazione cronica di accompagnamento, irsutismo, obesità o infertilità, la malattia dell’ovaio policistico (sindrome di Stein-Leventhal) è spesso presente (vedi capitolo 39). Le donne che non hanno le manifestazioni più evidenti della malattia dell’ovaio policistico, ma che sono obese, si pensa che convertano l’androstenedione in estrone nei tessuti adiposi periferici. Le donne anziane, sia in perimenopausa che in postmenopausa, che sviluppano iperplasia endometriale lo fanno frequentemente in risposta alla terapia estrogenica sostitutiva non contrastata. Le pazienti con iperplasia endometriale si presentano tipicamente con sanguinamento uterino anormale, anche se casi occasionali sono identificati durante un workup per l’infertilità.
Controversia circonda la classificazione patologica e la storia naturale dell’iperplasia endometriale. L’iperplasia endometriale rappresenta un gruppo eterogeneo di ghiandole e stroma proliferanti in modo anomalo, anche se la maggior parte degli schemi di classificazione istopatologica sottolineano i modelli ghiandolari anomali. Inoltre, c’è una considerevole variazione interosservatore (e anche intraosservatore) nell’interpretazione istopatologica dell’iperplasia endometriale.51 Questo accade perché tutti gli schemi di classificazione si basano su punti di rottura artificiali e arbitrari in un apparente continuum di atipicità citologica e architettonica progressivamente anormale. Ciononostante, la classificazione ha un’utilità clinica nel prevedere la progressione verso il carcinoma.
Il sistema di classificazione più ampiamente utilizzato per l’iperplasia endometriale è quello della Società Internazionale dei Patologi Ginecologi (ISGP), sotto gli auspici dell’OMS.27 Sebbene la sua riproducibilità sia stata in qualche modo deludente,51 questo sistema di classificazione ha ricevuto l’approvazione mondiale (Tabella 37-1). In questo sistema, l’iperplasia endometriale è divisa in due grandi categorie: iperplasia endometriale e iperplasia endometriale atipica, distinte dalla presenza o assenza di atipie citologiche ghiandolari. Entrambe le categorie sono suddivise in semplici e complesse (adenomatose), sulla base delle caratteristiche architettoniche delle ghiandole. La relativa rarità dell’iperplasia semplice con atipia ha portato a suggerire che il numero di categorie può essere ridotto a sole tre: iperplasia semplice, iperplasia complessa e iperplasia atipica.
Per valutare l’atipia citologica, devono essere valutate le caratteristiche citoplasmatiche e nucleari; la prima è importante soprattutto a causa dei confusi cambiamenti epiteliali endometriali (metaplasie),49 i cui cambiamenti citoplasmatici sovrapposti possono far apparire una lesione iperplastica più atipica, anche avvicinandosi o imitando un adenocarcinoma. I peggiori colpevoli in questo senso sono le metaplasie eosinofile e ciliari, le cui caratteristiche citologiche possono sovrapporsi. Le caratteristiche nucleari sono la misura più affidabile dell’atipia citologica, tuttavia. Le ghiandole adiacenti normali o non iperplastiche possono fornire un comodo “controllo nucleare interno”.
Le seguenti descrizioni istopatologiche riassumono le caratteristiche architettoniche e citologiche di ciascuna delle categorie del sistema di classificazione ISGP/WHO. L’iperplasia semplice è caratterizzata da ghiandole tubulari con vari gradi di dilatazione cistica con occasionali gemme non complesse e affollamento ghiandolare da lieve a moderato (Fig. 37-9A). Il vecchio termine iperplasia cistica è equivalente alla categoria dell’iperplasia semplice. Al contrario, l’iperplasia complessa presenta ghiandole affollate e ramificate con prominenti ripiegamenti papillari (cambiamento adenomatoso) e un aumentato rapporto ghiandola-stroma (vedi Fig. 37-9B e C). Le caratteristiche citologiche dell’iperplasia endometriale non atipica includono cellule ghiandolari pseudostratificate con nuclei uniformi, allungati e polarizzati. L’iperplasia non atipica ha tipicamente una maggiore stratificazione cellulare e attività mitotica rispetto alle normali ghiandole proliferative.
L’iperplasia atipica si riconosce esaminando le caratteristiche citologiche dell’epitelio ghiandolare. I cambiamenti nucleari atipici includono la perdita di polarità assiale, insoliti contorni nucleari arrotondati o irregolari, nucleoli prominenti e cromatina “grumosa” (vedi Fig. 37-9D). L’atipia può essere focale, rendendo necessario un ampio campionamento. L’architettura dell’iperplasia atipica complessa mostra tipicamente una maggiore complessità e affollamento rispetto all’iperplasia complessa non atipica. Ci può essere una differenziazione non endometrioide associata, come morule squamose, nell’iperplasia atipica complessa. La valutazione dell’atipia citologica può essere problematica, data la variazione delle caratteristiche citologiche nell’endometrio ciclico, così come i cambiamenti citologici nei processi rigenerativi o metaplastici; l’atipia è meglio valutata rispetto alle ghiandole endometriali adiacenti non coinvolte.
Il campione di biopsia endometriale nei casi di iperplasia endometriale è solitamente costituito da abbondante tessuto, che dovrebbe essere sottoposto nella sua interezza alla valutazione microscopica per garantire l’identificazione della componente più atipica della lesione. Le pazienti con una diagnosi istologica di iperplasia endometriale possono essere trattate con agenti progestativi; in questi casi, l’endometrio può mantenere un certo grado di anomalia architettonica ghiandolare, con l’effetto progestativo evidente nell’epitelio di rivestimento e nello stroma. L’atipia citologica può persistere, tuttavia, anche dopo il trattamento ormonale, e alcune aree dell’endometrio iperplastico possono non mostrare praticamente alcuna risposta al trattamento. È importante che una storia di iperplasia endometriale trattata sia presentata al momento della valutazione microscopica per valutare correttamente l’effetto dell’agente progestativo. L’esame del materiale bioptico endometriale originale (non trattato) e dei successivi campioni bioptici ottenuti nel corso del trattamento può aiutare a interpretare i cambiamenti indotti dal farmaco e a valutare la sua efficacia.
Diversi studi hanno esplorato le implicazioni epidemiologiche dell’iperplasia endometriale e la sua associazione con il successivo sviluppo di adenocarcinoma endometriale. La presenza di atipia epiteliale nei casi di iperplasia endometriale è il fattore di rischio più importante per lo sviluppo dell’adenocarcinoma endometriale. In uno studio, solo l’1,6% delle pazienti con iperplasia semplice e iperplasia complessa senza atipia ha sviluppato un adenocarcinoma endometriale, rispetto al 22% delle pazienti con iperplasia atipica.52 L’adenocarcinoma endometriale associato all’iperplasia endometriale è solitamente del tipo endometrioide di basso grado e a basso stadio.52
La presunta scarsa riproducibilità della classificazione ISGP/WHO,53 così come i nuovi studi molecolari e morfometrici, ha spinto a proporre un sistema alternativo e semplificato per identificare le lesioni premaligne. A questo scopo, Mutter54,55 ha proposto il concetto di neoplasia endometriale intraepiteliale (EIN). Fondamentale per la EIN è l’emergere di una popolazione monoclonale di cellule ghiandolari con caratteristiche architettoniche e citologiche distinte da quelle delle ghiandole adiacenti non neoplastiche. Gli studi di outcome affermano che l’EIN è associata a un rischio maggiore di progressione verso il carcinoma endometriale rispetto all’iperplasia endometriale atipica.56 Nelle biopsie endometriali in cui viene identificata l’EIN, c’è una probabilità del 25% di individuare il cancro alla successiva isterectomia.57
La diagnosi di EIN comprende la valutazione dell’architettura ghiandolare, delle caratteristiche citologiche e delle dimensioni della lesione e l’esclusione dei mimici benigni e del cancro.58 Tutti questi criteri devono essere soddisfatti per fare la diagnosi di EIN. In primo luogo, per soddisfare il criterio dell’architettura, l’area ghiandolare deve essere maggiore dell’area stromale. Più specificamente, la percentuale di tessuto occupato dallo stroma (volume percentuale dello stroma) deve essere inferiore al 55%. La maggior parte delle lesioni EIN consiste di circa il 40% di stroma, mentre le lesioni non EIN consistono di circa il 75% di stroma. Le aree con grandi cisti dominanti dovrebbero essere evitate. In secondo luogo, la citologia dell’area in questione deve differire dallo sfondo, o deve essere chiaramente anormale (Fig. 37-10). L’evidenza dell’atipia citologica comprende la variazione delle dimensioni e del contorno nucleare, la cromatina a grumi o granulare, il cambiamento del rapporto nucleare-citoplasmatico e la differenziazione citoplasmatica alterata. Non esiste un livello assoluto di atipia citologica richiesto per la diagnosi di EIN; i tentativi di definire un tale standard sono confusi dalle normali variazioni dell’endometrio ciclico e dai cambiamenti rigenerativi o metaplastici. Piuttosto, l’area lesionale deve essere chiaramente citologicamente diversa dallo sfondo dell’epitelio ghiandolare non coinvolto. In terzo luogo, la dimensione lineare massima della lesione deve essere superiore a 1 mm. Gli studi hanno rilevato che è necessaria una dimensione minima della lesione di 1 mm per dimostrare un elevato rischio di cancro, molto probabilmente a causa del fatto che le lesioni più piccole in genere non hanno un numero sufficiente di ghiandole per valutare accuratamente le caratteristiche architettoniche e citologiche.57,59,60 Il requisito della dimensione deve essere soddisfatto in un singolo frammento di tessuto, non aggiunto tra più frammenti. Infine, devono essere esclusi altri processi. I mimici benigni dell’EIN includono cambiamenti reattivi, cambiamenti artefatti, effetto estrogeno persistente, endometrio secretorio da medio a tardivo e polipi endometriali. Il carcinoma endometriale può essere differenziato dall’EIN attraverso il riconoscimento di lumi “mazelike”, area di epitelio solido, architettura cribriforme, ghiandole back-to-back senza stroma intermedio, e invasione miometriale.
A causa di criteri fondamentalmente diversi, non è possibile una correlazione esatta tra le categorie del sistema ISGP/WHO e l’EIN. Si stima che il 79% delle iperplasie endometriali atipiche si traducono in EIN, e circa il 33% delle diagnosi di EIN sono raccolte da categorie di iperplasie non atipiche.61 Anche se intrigante, il concetto di EIN richiede un’ulteriore validazione e accettazione clinica per meritare la sostituzione dell’attuale sistema di classificazione ISGP/WHO.
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