Precauzioni
Perforazioni gastrointestinali e fistole.
I pazienti possono essere a maggior rischio per lo sviluppo di perforazione gastrointestinale (GI) e perforazione della cistifellea quando trattati con Avastin. Avastin deve essere permanentemente interrotto nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale. I pazienti trattati con Avastin per il cancro cervicale persistente, ricorrente o metastatico possono essere a rischio aumentato di fistole tra la vagina e qualsiasi parte del tratto GI (fistole GI-vaginali).
Avastin è stato associato a gravi casi di perforazione GI. Le perforazioni GI sono state riportate in studi clinici con un’incidenza dell'< 1% in pazienti con cancro al seno metastatico o NSCLC, fino al 2% in pazienti con cancro colorettale metastatico o cancro ovarico e fino al 2,7% in pazienti con cancro colorettale metastatico (inclusi fistola GI e ascesso). Casi di perforazioni GI sono stati osservati anche in pazienti con glioblastoma recidivato. L’esito fatale è stato riportato in circa un terzo dei casi gravi di perforazioni GI, che rappresenta tra lo 0,2%-1% di tutti i pazienti trattati con Avastin.
I pazienti trattati per il cancro ovarico ricorrente resistente al platino non devono avere una storia o sintomi di ostruzione intestinale, fistole addominali o evidenza clinica o radiologica di coinvolgimento rettosigmoideo. L’ammissibilità dei pazienti nello studio pivotal MO22224 era anche limitata a quelli con due o meno regimi di chemioterapia precedenti.
Da uno studio clinico in pazienti con cancro cervicale persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono state riportate perforazioni GI (tutti i gradi) nel 3,2% dei pazienti, che avevano tutti una storia di precedenti radiazioni pelviche. L’incidenza di fistole GI-vaginali è stata dell’8,3% nei pazienti trattati con Avastin e dello 0,9% nei pazienti di controllo, che avevano tutti una storia di precedenti radiazioni pelviche. I pazienti che sviluppano fistole GI-vaginali possono anche avere ostruzioni intestinali e richiedere un intervento chirurgico così come stomie devianti.
In altri studi clinici Avastin, fistole GI (tutti i gradi) sono stati riportati con un’incidenza fino al 2% in pazienti con cancro colorettale metastatico e cancro ovarico, ma sono stati anche riportati meno comunemente in pazienti con altri tipi di cancro. L’occorrenza di questi eventi variava per tipo e gravità, dall’aria libera vista sulla radiografia addominale semplice, che si risolveva senza trattamento, alla perforazione intestinale con ascesso addominale ed esito fatale. In alcuni casi era presente un’infiammazione intra-addominale sottostante, dovuta a ulcera gastrica, necrosi tumorale, diverticolite o colite associata a chemioterapia. Non è stata stabilita un’associazione causale tra processo infiammatorio intra-addominale e perforazione GI ad Avastin.
Ipertensione.
Un’aumentata incidenza di ipertensione è stata osservata nei pazienti trattati con Avastin. I dati clinici di sicurezza suggeriscono che l’incidenza dell’ipertensione è probabilmente dipendente dalla dose. L’ipertensione preesistente deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare il trattamento con Avastin. Non ci sono informazioni sull’effetto di Avastin in pazienti con ipertensione non controllata al momento dell’inizio della terapia con Avastin. Si raccomanda il monitoraggio della pressione sanguigna durante la terapia con Avastin.
Nella maggior parte dei casi l’ipertensione è stata controllata adeguatamente utilizzando un trattamento antipertensivo standard appropriato alla situazione individuale del paziente interessato. Avastin deve essere interrotto definitivamente se l’ipertensione medicalmente significativa non può essere adeguatamente controllata con la terapia antipertensiva, o se il paziente sviluppa una crisi ipertensiva o un’encefalopatia ipertensiva (vedere Effetti avversi, Esperienza post-marketing).
È stato osservato un aumento dell’incidenza di ipertensione (tutti i gradi) fino al 42,1% nei pazienti trattati con Avastin rispetto al 14% nel braccio di confronto. Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza complessiva dell’ipertensione di grado 3-4 nei pazienti trattati con Avastin variava dallo 0,4% al 17,9%. L’ipertensione di grado 4 (crisi ipertensiva) si è verificata fino all’1,0% dei pazienti trattati con Avastin rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con la stessa chemioterapia da sola.
L’ipertensione è stata generalmente trattata con antipertensivi orali come inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, diuretici e calcio-antagonisti. Raramente ha portato all’interruzione del trattamento con Avastin o all’ospedalizzazione. L’uso di diuretici per gestire l’ipertensione non è consigliato nei pazienti che ricevono un regime di chemioterapia a base di cisplatino.
Sono stati riportati casi molto rari di encefalopatia ipertensiva, alcuni dei quali fatali (vedere Effetti avversi, Esperienza post-marketing). Il rischio di ipertensione associata ad Avastin non è correlato alle caratteristiche di base dei pazienti, alla malattia di base o alla terapia concomitante.
Rigenerazione delle ferite.
Avastin può influenzare negativamente il processo di guarigione delle ferite. La terapia con Avastin non deve essere iniziata per almeno 28 giorni dopo un intervento chirurgico importante o fino a quando la ferita chirurgica è completamente guarita. Nei pazienti che sperimentano complicazioni nella guarigione della ferita durante la terapia con Avastin, Avastin deve essere sospeso fino alla completa guarigione della ferita. La terapia con Avastin deve essere sospesa in caso di chirurgia elettiva.
Negli studi clinici sul cancro colorettale metastatico non è stato osservato un aumento del rischio di sanguinamento postoperatorio o di complicazioni nella guarigione delle ferite nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore tra i 28-60 giorni prima di iniziare la terapia con Avastin. Un aumento dell’incidenza di emorragie postoperatorie o di complicazioni nella guarigione delle ferite entro 60 giorni dalla chirurgia maggiore è stato osservato se il paziente era in trattamento con Avastin al momento dell’intervento. L’incidenza variava tra il 10% (4/40) e il 20% (3/15).
Sono state riportate gravi complicazioni nella guarigione delle ferite, comprese complicazioni anastomotiche, alcune delle quali con esito fatale.
Nel cancro al seno localmente ricorrente e metastatico, il National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) ha osservato complicazioni nella guarigione delle ferite di grado 3-5 fino all’1,1% dei pazienti che hanno ricevuto Avastin rispetto allo 0,9% dei pazienti nei bracci di controllo.
Nello studio AVF3708g, in pazienti con GBM recidivato, l’incidenza di complicazioni post-operatorie di guarigione della ferita (deiscenza della ferita nel sito della craniotomia e perdita di liquido cerebrospinale) è stata del 3,6% nei pazienti trattati con Avastin in singolo e dell’1,3% nei pazienti trattati con Avastin e irinotecan.
La fascite necrotizzante, compresi casi fatali, è stata riportata raramente in pazienti trattati con Avastin; solitamente secondaria a complicazioni di guarigione della ferita, perforazione gastrointestinale o formazione di fistole. La terapia con Avastin deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano fascite necrotizzante e deve essere prontamente iniziato un trattamento appropriato (vedere Effetti avversi, Esperienza post-marketing.)
Tromboembolia.
Eventi tromboembolici arteriosi.
Un’aumentata incidenza di eventi tromboembolici arteriosi è stata osservata in pazienti trattati con Avastin in tutte le indicazioni, inclusi incidenti cerebrovascolari, infarto miocardico, attacchi ischemici transitori e altri eventi tromboembolici arteriosi.
Negli studi clinici, l’incidenza complessiva variava fino al 5,9% nei bracci contenenti Avastin rispetto a fino all’1,7% nei bracci di controllo della chemioterapia. L’esito fatale è stato riportato nello 0,8% dei pazienti che hanno ricevuto Avastin in combinazione con la chemioterapia rispetto allo 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto la sola chemioterapia. Incidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori) sono stati riportati fino al 2,3% dei pazienti trattati con Avastin contro lo 0,5% dei pazienti nel gruppo di controllo. L’infarto miocardico è stato riportato nell’1,4% dei pazienti trattati con Avastin contro lo 0,7% dei pazienti nel gruppo di controllo osservato. Nello studio non controllato AVF3708g, in pazienti con GBM recidivato, sono stati osservati eventi tromboembolici arteriosi nel 6,3% (5/79) dei pazienti che hanno ricevuto Avastin in combinazione con irinotecan rispetto al 4,8% (4/84) dei pazienti che hanno ricevuto Avastin da solo. Avastin è approvato per il trattamento del GBM recidivato come agente singolo. Avastin, in combinazione con la chemioterapia a base di fluoropirimidine (5-fluorouracile ± irinotecan), è indicato solo per il trattamento di pazienti con cancro colorettale metastatico.
Avastin deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano eventi tromboembolici arteriosi.
I pazienti che ricevono Avastin più chemioterapia con una storia di tromboembolia arteriosa, diabete o età superiore a 65 anni hanno un rischio aumentato di sviluppare eventi tromboembolici arteriosi durante la terapia con Avastin. Occorre prestare attenzione quando si trattano tali pazienti con Avastin.
Eventi tromboembolici venosi.
Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza complessiva degli eventi tromboembolici venosi variava dal 2,8% al 17,3% nei bracci contenenti Avastin rispetto al 3,2% al 15,6% nei bracci di controllo della chemioterapia. Gli eventi tromboembolici venosi includono la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare.
I pazienti possono essere a rischio di sviluppare eventi tromboembolici venosi, inclusa l’embolia polmonare sotto trattamento con Avastin. I pazienti trattati con Avastin per il cancro cervicale persistente, ricorrente o metastatico possono essere a maggior rischio di eventi tromboembolici venosi, rispetto ai pazienti che ricevono la sola chemioterapia.
Avastin deve essere interrotto nei pazienti con eventi tromboembolici venosi pericolosi per la vita (grado 4), inclusa l’embolia polmonare. I pazienti con eventi tromboembolici ≤ grado 3 devono essere attentamente monitorati.
Eventi tromboembolici venosi di grado 3-5 sono stati riportati fino al 10,6% dei pazienti trattati con chemioterapia più Avastin rispetto al 5,4% dei pazienti con la sola chemioterapia. I pazienti che hanno avuto un evento tromboembolico venoso possono essere a più alto rischio di recidiva se ricevono Avastin in combinazione con la chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia.
Emorragia.
I pazienti trattati con Avastin hanno un rischio aumentato di emorragia, specialmente di emorragia associata al tumore. Avastin deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che presentano emorragie di grado 3 o 4 durante la terapia con Avastin.
Negli studi clinici per tutte le indicazioni l’incidenza complessiva di eventi emorragici di grado 3-5 NCI-CTC variava dallo 0,4% al 6,9% nei pazienti trattati con Avastin, rispetto allo 0-4,5% dei pazienti nel gruppo di controllo della chemioterapia. Gli eventi emorragici osservati negli studi clinici di Avastin sono stati prevalentemente emorragie associate al tumore ed emorragie mucocutanee minori (ad esempio epistassi).
I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate sono stati esclusi di routine dagli studi clinici con Avastin, sulla base di procedure di imaging o segni e sintomi. Tuttavia, 2 studi di Avastin nel cancro ovarico forniscono un confronto con la terapia standard con carboplatino/ paclitaxel dell’incidenza di emorragia del SNC e non in pazienti senza metastasi cerebrali. Nello studio GOG-0218, tre pazienti che hanno ricevuto un trattamento esteso con Avastin hanno sviluppato un’emorragia del SNC, con 1 decesso, e lo stesso numero nel braccio Avastin dello studio BO17707, sempre con 1 decesso. Nessuna emorragia del SNC si è verificata nei bracci di controllo. Le emorragie non SNC sono state osservate nello studio GOG-0218 nel 15,9% dei pazienti di controllo contro il 35,7% e il 37,0% nei bracci Avastin a breve e lunga durata; in B017707 sono state osservate nell’11% dei pazienti di controllo e nel 39,4% dei pazienti trattati con Avastin. La maggior parte delle emorragie non-CNS erano di grado 3 o meno (GOG-0218: tre eventi nel braccio Avastin erano di grado 4; B017707: una paziente nel braccio Avastin aveva un evento di grado 4 e 2 pazienti nel braccio di controllo avevano un evento di grado 4 o superiore, un evento di grado 4 e un evento di grado 5). In un terzo studio sul cancro ovarico (MO22224) una paziente nel braccio CT + Avastin ha avuto un’emorragia GI di grado 4 che era in corso al momento della morte, e una paziente che era passata alla monoterapia Avastin è morta per un’emorragia GI di grado 5.
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di sanguinamento del SNC, e il trattamento Avastin interrotto in caso di sanguinamento intracranico.
Non ci sono informazioni sul profilo di sicurezza di Avastin in pazienti con diatesi emorragica congenita, coagulopatia acquisita o in pazienti che ricevono una dose completa di anticoagulanti per il trattamento della tromboembolia prima di iniziare la terapia con Avastin, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, si deve esercitare cautela prima di iniziare la terapia con Avastin in questi pazienti. Tuttavia, i pazienti che hanno sviluppato una trombosi venosa durante la terapia con Avastin non sembrano avere un aumento del tasso di emorragie di grado 3 o superiore quando sono stati trattati con una dose completa di warfarin e Avastin in concomitanza.
Emorragia associata al tumore.
Un’emorragia/emottisi polmonare maggiore o massiva è stata osservata principalmente in studi su pazienti con NSCLC. I possibili fattori di rischio includono l’istologia a cellule squamose, il trattamento con farmaci antireumatici/antinfiammatori, il trattamento con anticoagulanti, la radioterapia precedente, la terapia con Avastin, la precedente storia medica di aterosclerosi, la localizzazione centrale del tumore e la cavitazione dei tumori prima o durante la terapia. Le uniche variabili che hanno mostrato correlazioni statisticamente significative con il sanguinamento sono state la terapia con Avastin e l’istologia a cellule squamose. I pazienti con NSCLC di istologia squamosa nota o di tipo cellulare misto con istologia squamosa predominante sono stati esclusi dagli studi successivi, mentre i pazienti con istologia tumorale sconosciuta sono stati inclusi.
Nei pazienti con NSCLC che escludono l’istologia squamosa predominante, tutti gli eventi di grado sono stati visti con una frequenza fino al 9% quando trattati con Avastin più chemioterapia rispetto al 5% nei pazienti trattati con la sola chemioterapia. Eventi di grado 3-5 sono stati osservati fino al 2,3% dei pazienti trattati con Avastin più chemioterapia rispetto all'< 1% con la sola chemioterapia. L’emorragia polmonare maggiore o massiccia/emottisi può verificarsi improvvisamente e fino a due terzi delle gravi emorragie polmonari ha portato ad un esito fatale.
I emorragie, tra cui emorragia rettale e melena sono stati riportati in pazienti colorettali, e sono stati valutati come emorragie associate al tumore.
Le emorragie associate al tumore sono state viste raramente anche in altri tipi di tumore e sedi e includono casi di emorragia del SNC in pazienti con metastasi del SNC e glioblastoma (GBM). In un’analisi retrospettiva esplorativa dei dati di 13 studi randomizzati completati in pazienti con vari tipi di tumore, 3 pazienti su 91 (3,3%) con metastasi cerebrali hanno sperimentato emorragie del SNC (tutte di grado 4) quando sono stati trattati con Avastin, rispetto a 1 caso (grado 5) su 96 pazienti (1%) non esposti ad Avastin. In 2 studi successivi in pazienti con metastasi cerebrali trattate (circa 800 pazienti trattati con Avastin), è stato riportato 1 caso di emorragia del SNC di grado 2. Una paziente nel braccio CT + Avastin dello studio MO22224 sul cancro ovarico ricorrente resistente al platino ha sperimentato un’ascite emorragica di grado 3 che si è successivamente risolta.
L’emorragia intracranica può verificarsi in pazienti con GBM recidivato. Nello studio AVF3708g, l’emorragia del SNC è stata riportata nel 2,4% (2/84) dei pazienti nel braccio con Avastin in singolo agente (grado 1) e nel 3,8% (3/79) dei pazienti trattati con Avastin e irinotecan (gradi 1, 2 e 4).
Emorragia mucocutanea.
Emorragie mucocutanee sono state osservate fino al 50% dei pazienti trattati con Avastin, in tutti gli studi clinici Avastin. Queste erano più comunemente epistassi NCI-CTC di grado 1 che duravano < 5 minuti, si sono risolte senza intervento medico e non hanno richiesto alcun cambiamento nel regime di trattamento con Avastin. I dati di sicurezza clinica suggeriscono che l’incidenza dell’emorragia mucocutanea minore (ad es. epistassi) può essere dipendente dalla dose. Si sono verificati eventi meno comuni di emorragia mucocutanea minore in altre sedi come sanguinamento gengivale o sanguinamento vaginale.
Emorragia polmonare/emottisi.
I pazienti con NSCLC trattati con Avastin possono essere a rischio di emorragia/emottisi polmonare grave e, in alcuni casi, fatale. I pazienti con emorragia/emottisi polmonare recente (> ½ cucchiaino di sangue rosso) non devono essere trattati con Avastin.
Sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (PRES).
Ci sono state rare segnalazioni di pazienti trattati con Avastin che hanno sviluppato segni e sintomi coerenti con la sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (PRES) (vedere Effetti avversi, Esperienza post-marketing), una rara malattia neurologica, che può presentarsi con i seguenti segni e sintomi tra gli altri: convulsioni, mal di testa, stato mentale alterato, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione associata.
Due casi confermati (0,8%) di PRES sono stati riportati nello studio AVF4095g (OCEANS). I sintomi di solito si sono risolti o sono migliorati in pochi giorni, anche se alcuni pazienti hanno avuto sequele neurologiche.
Due casi confermati di PRES sono stati riportati nello studio MO22224 (AURELIA). Un caso si è verificato durante la somministrazione concomitante di CT + Avastin e l’altro dopo il crossover da CT alla monoterapia Avastin.
Una diagnosi di PRES richiede la conferma di imaging del cervello, preferibilmente risonanza magnetica (MRI). Nei pazienti che sviluppano la PRES, il trattamento dei sintomi specifici, compreso il controllo dell’ipertensione, è raccomandato insieme alla sospensione di Avastin. La sicurezza di reiniziare la terapia con Avastin in pazienti che hanno precedentemente sperimentato la PRES non è nota.
Proteinuria.
I pazienti con una storia di ipertensione possono essere a maggior rischio di sviluppo di proteinuria quando trattati con Avastin. Ci sono prove che suggeriscono che la proteinuria di qualsiasi grado può essere dipendente dalla dose. I test per la proteinuria sono raccomandati prima dell’inizio della terapia con Avastin. Nella maggior parte degli studi clinici i livelli di proteine nelle urine di ≥ 2 g/24 h hanno portato al mantenimento di Avastin fino al recupero di < 2 g/24 h.
Negli studi clinici, l’incidenza di proteinuria era maggiore nei pazienti che ricevevano Avastin in combinazione con la chemioterapia rispetto a quelli che ricevevano la sola chemioterapia. La proteinuria di grado 4 era comune nei pazienti trattati con Avastin.
La proteinuria è stata riportata tra lo 0,7% e il 38% dei pazienti che ricevono Avastin. La proteinuria variava in gravità dalla proteinuria clinicamente asintomatica, transitoria, in tracce, alla sindrome nefrosica. La proteinuria di grado 3 è stata riportata fino all’8,1% dei pazienti trattati. La proteinuria di grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata in un massimo dell’1,4% dei pazienti trattati. In caso di sindrome nefrosica o proteinuria isolata di grado 4, Avastin deve essere interrotto definitivamente.
Infarto congestizio.
Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa o preesistente insufficienza cardiaca congestizia (CHF).
L’esposizione precedente alle antracicline e/o radiazioni precedenti alla parete toracica possono essere possibili fattori di rischio per lo sviluppo di CHF.
Eventi compatibili con CHF sono stati riportati in studi clinici in tutte le indicazioni di cancro studiate fino ad oggi. I risultati variavano dal declino asintomatico della frazione di eiezione ventricolare sinistra all’CHF sintomatico, che richiedeva un trattamento o un ricovero. La maggior parte dei pazienti che hanno sperimentato l’CHF aveva un cancro al seno metastatico e aveva ricevuto un precedente trattamento con antracicline, precedente radioterapia alla parete sinistra del torace o erano presenti altri fattori di rischio per l’CHF.
Negli studi di fase III in pazienti con cancro al seno metastatico, l’CHF di grado 3 o superiore è stato riportato fino al 3,5% dei pazienti trattati con Avastin in combinazione con la chemioterapia rispetto a un massimo dello 0,9% nei bracci di controllo. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato CHF durante gli studi di mBC hanno mostrato un miglioramento dei sintomi e/o della funzione ventricolare sinistra a seguito di un’appropriata terapia medica.
Nella maggior parte degli studi clinici di Avastin, i pazienti con preesistente CHF di NYHA II-IV sono stati esclusi, pertanto non sono disponibili informazioni sul rischio di CHF in questa popolazione.
Un’aumentata incidenza di CHF è stata osservata in uno studio clinico di fase III su pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B quando ricevevano Avastin con una dose cumulativa di doxorubicina maggiore di 300 mg/m2. Questo studio clinico ha confrontato rituximab/ ciclofosfamide/ doxorubicina/ vincristina/ prednisone (R-CHOP) più Avastin con R-CHOP senza Avastin. Mentre l’incidenza di CHF era, in entrambi i bracci, superiore a quella precedentemente osservata per la terapia con doxorubicina, il tasso era più alto nel braccio R-CHOP più Avastin.
Neutropenia.
Tassi più elevati di neutropenia grave, neutropenia febbrile o infezione con neutropenia grave (compresi alcuni decessi) sono stati osservati in pazienti trattati con alcuni regimi di chemioterapia mielotossici più Avastin rispetto alla sola chemioterapia (es.I pazienti possono essere a rischio di sviluppo di fistole quando sono trattati con Avastin. L’uso di Avastin è stato associato a gravi casi di fistole, compresi eventi che hanno portato alla morte. Da uno studio clinico in pazienti con cancro cervicale persistente, ricorrente o metastatico (GOG-0240), è stato riportato che l’1,8% dei pazienti trattati con Avastin e l’1,4% dei pazienti di controllo hanno avuto fistole vaginali, vescicali o del tratto genitale femminile non gastrointestinali.
Non comuni (da ≥ 0,1% a < 1%) segnalazioni di altri tipi di fistole che coinvolgono aree del corpo diverse dal tratto gastrointestinale (ad esempio, fistole broncopleurali, biliari) sono state osservate in varie indicazioni. Gli eventi sono stati riportati in vari punti temporali durante il trattamento che vanno da una settimana a più di 1 anno dall’inizio di Avastin, con la maggior parte degli eventi che si verificano entro i primi 6 mesi di terapia. Interrompere definitivamente Avastin nei pazienti con fistola tracheo-esofagea o qualsiasi fistola di grado 4. Sono disponibili informazioni limitate sull’uso continuato di Avastin in pazienti con altre fistole. Nei casi di fistole interne non derivanti dal tratto gastrointestinale, deve essere presa in considerazione la sospensione di Avastin.
Reazioni di ipersensibilità, reazioni da infusione.
In alcuni studi clinici sono state riportate reazioni di tipo anafilattico e anafilattoide più frequentemente in pazienti che ricevevano Avastin in combinazione con chemioterapici che con la sola chemioterapia. L’incidenza di queste reazioni in alcuni studi clinici di Avastin è comune (fino al 5% nei pazienti trattati con Avastin).
I pazienti possono essere a rischio di sviluppare reazioni di infusione/ipersensibilità. Si raccomanda una stretta osservazione del paziente durante e dopo la somministrazione di Avastin, come previsto per qualsiasi infusione di un anticorpo monoclonale umanizzato terapeutico. Se si verifica una reazione, l’infusione deve essere interrotta e devono essere somministrate terapie mediche appropriate. Una premedicazione sistematica non è garantita.
Severe infezioni oculari a seguito di composti per uso intravitreale non approvato.
Sono stati riportati casi individuali e gruppi di gravi eventi avversi oculari (incluse endoftalmiti infettive e altre condizioni infiammatorie oculari) a seguito dell’uso intravitreale non approvato di Avastin composto da fiale approvate per la somministrazione endovenosa in pazienti oncologici. Alcuni di questi eventi hanno portato a vari gradi di perdita della vista, compresa la cecità permanente (vedi Effetti avversi, Esperienza post-marketing).
Osteonecrosi della mascella (ONJ).
Casi di ONJ sono stati riportati in pazienti affetti da cancro trattati con Avastin (vedi Effetti avversi, Esperienza post-marketing). La maggior parte aveva ricevuto in precedenza o in concomitanza bifosfonati per via endovenosa, per i quali la ONJ è un rischio identificato. Anche le procedure dentali invasive sono un fattore di rischio identificato. Una visita odontoiatrica e un’adeguata odontoiatria preventiva dovrebbero essere prese in considerazione prima di iniziare Avastin.
Effetti sulla fertilità.
Avastin può compromettere la fertilità femminile, pertanto le strategie di conservazione della fertilità devono essere discusse con le donne in età fertile prima di iniziare il trattamento con Avastin.
Nessuno studio specifico negli animali è stato eseguito per valutare l’effetto di bevacizumab sulla fertilità. Nessun effetto avverso sull’organo riproduttivo maschile è stato osservato in studi di tossicità a dose ripetuta nelle scimmie cynomolgus, ma nelle femmine è stata osservata l’inibizione della funzione ovarica. Ciò è stato caratterizzato da una diminuzione del peso ovarico e/o uterino e del numero di corpora lutea, una riduzione della proliferazione endometriale e un’inibizione della maturazione follicolare nelle scimmie cynomolgus trattate con Avastin. La dose più bassa testata nello studio di 26 settimane (2 mg/kg settimanali che corrisponde a 0,6 volte la dose terapeutica umana basata sull’AUC) ha causato una riduzione del peso uterino, tuttavia, la riduzione non era statisticamente significativa. Nei conigli, la somministrazione di 50 mg/kg di bevacizumab IV per 3 o 4 dosi ogni 4 giorni ha provocato una riduzione del peso ovarico e/o uterino e del numero di corpora lutea. I cambiamenti sia nelle scimmie che nei conigli erano reversibili alla cessazione del trattamento.
L’incidenza di nuovi casi di insufficienza ovarica (definita come amenorrea che dura 3 o più mesi, livello FSH ≥ 30 mIU/mL e un test di gravidanza β-HCG negativo nel siero) è stata valutata in un sottostudio di 295 donne in premenopausa, trattate con o senza Avastin nella terapia adiuvante del cancro al colon. Nuovi casi di insufficienza ovarica sono stati riportati più frequentemente nelle pazienti che ricevevano Avastin (39% nel gruppo Avastin rispetto al 2,6% nel controllo). Dopo l’interruzione di Avastin, la funzione ovarica ha recuperato nella maggioranza delle donne. Gli effetti a lungo termine del trattamento con Avastin sulla fertilità sono sconosciuti, tuttavia un tasso più elevato di amenorrea a lungo termine in seguito alla terapia con Avastin è stato osservato in pazienti < 40 anni (40% di amenorrea a 24 mesi dopo il trattamento con Avastin rispetto al 6% nel gruppo di controllo).
Uso in gravidanza.
(Categoria D)
Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Le IgG sono note per attraversare la barriera placentare e Avastin può inibire l’angiogenesi nel feto. È stato dimostrato che l’angiogenesi è criticamente importante per lo sviluppo fetale. L’inibizione dell’angiogenesi in seguito alla somministrazione di Avastin potrebbe provocare un esito negativo della gravidanza. Pertanto, Avastin non deve essere usato durante la gravidanza. Nell’impostazione post-marketing, sono stati osservati casi di anomalie fetali in donne trattate con Avastin da solo o in combinazione con chemioterapici embriotossici noti (vedere Effetti avversi, Esperienza post-marketing).
Nelle donne con potenziale fertile, devono essere usate misure contraccettive appropriate durante la terapia con Avastin. Sulla base di considerazioni farmacocinetiche, le misure contraccettive devono essere usate per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di Avastin.
Bevacizumab ha dimostrato di essere embriotossico e teratogeno quando somministrato a conigli. Gli effetti osservati includevano la diminuzione del peso corporeo fetale, un aumento del numero di riassorbimenti fetali e un’aumentata incidenza di specifiche alterazioni fetali grossolane e scheletriche. Esiti fetali avversi sono stati osservati a tutte le dosi testate. Alla dose più bassa testata, i valori AUC del siero materno erano circa 0,7 volte quelli osservati nell’uomo alla dose clinica raccomandata.
Uso in allattamento.
Le immunoglobuline sono escrete nel latte, sebbene non ci siano dati specifici per l’escrezione di bevacizumab nel latte. Poiché bevacizumab potrebbe danneggiare la crescita e lo sviluppo del bambino, si deve consigliare alle donne di interrompere l’allattamento al seno durante la terapia con Avastin e di non allattare per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di Avastin.
Uso pediatrico.
Avastin non è approvato per l’uso in pazienti di età inferiore ai 18 anni. La sicurezza e l’efficacia di Avastin in questa popolazione non sono state stabilite. L’aggiunta di Avastin allo standard di cura non ha dimostrato un beneficio clinico nei pazienti pediatrici in due studi clinici di fase II: uno nel glioma ad alto grado pediatrico e uno nel rabdomiosarcoma metastatico pediatrico o nel sarcoma dei tessuti molli non rabdomiosarcoma. In rapporti pubblicati, casi di osteonecrosi in siti diversi dalla mascella sono stati osservati in pazienti di età inferiore ai 18 anni esposti ad Avastin.
In uno studio preclinico di 26 settimane nelle scimmie cynomolgus, è stata osservata displasia fisiologica in animali giovani con placche di crescita aperte, a concentrazioni sieriche medie di bevacizumab inferiori alle concentrazioni sieriche medie terapeutiche umane previste.
Uso negli anziani.
Negli studi clinici randomizzati, l’età > 65 anni è stata associata ad un aumento del rischio di sviluppare eventi tromboembolici arteriosi tra cui incidenti cerebrovascolari, attacchi ischemici transitori e infarto del miocardio, rispetto a quelli di età ≤ 65 anni quando trattati con Avastin. Altre reazioni con una maggiore frequenza osservate nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono state leucopenia e trombocitopenia di grado 3-4; e neutropenia di qualsiasi grado, diarrea, nausea, mal di testa e affaticamento.
Nello studio MO22224, alopecia, infiammazione delle mucose, neuropatia sensoriale periferica, proteinuria e ipertensione sono stati osservati con una maggiore incidenza nei pazienti anziani (≥ 65 anni) che ricevevano CT + Avastin rispetto a quelli di età < 65 anni trattati con CT + Avastin. Eventi avversi gravi si sono verificati anche ad una maggiore incidenza nei pazienti ≥ 65 anni trattati con CT + Avastin (38,6%) rispetto ai pazienti < 65 anni (26,6%).
Da uno studio clinico in pazienti con cancro colorettale metastatico (studio AVF2107) non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di altre reazioni tra cui perforazione GI, complicazioni di guarigione delle ferite, insufficienza cardiaca congestizia ed emorragia, nei pazienti anziani (> 65 anni) che ricevono Avastin rispetto a quelli di età ≤ 65 anni trattati con Avastin.
Carcinogenesi e mutagenesi.
Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale cancerogeno e mutageno di Avastin.
Effetti sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari.
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari. Tuttavia, non ci sono prove che il trattamento con Avastin determini un aumento degli eventi avversi che potrebbero portare a una compromissione della capacità di guidare o di utilizzare macchinari o a una compromissione della capacità mentale.
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