Infezione da Papillomavirus umano, infertilità e risultati della riproduzione assistita

Abstract

Il papillomavirus umano (HPV) è un’infezione a trasmissione sessuale comune tra uomini e donne in tutti i sottogruppi geografici e socioeconomici del mondo. Prove recenti suggeriscono che l’infezione da HPV può influenzare la fertilità e alterare l’efficacia delle tecnologie riproduttive assistite. Negli uomini, l’infezione da HPV può influenzare i parametri dello sperma, in particolare la motilità. Lo sperma infetto da HPV può trasmettere il DNA virale agli ovociti, che può essere espresso nella blastocisti in via di sviluppo. L’HPV può aumentare l’apoptosi trofoblastica e ridurre l’impianto endometriale delle cellule trofoblastiche, aumentando così il rischio teorico di aborto. La trasmissione verticale dell’HPV durante la gravidanza può essere coinvolta nella fisiopatologia della rottura pretermine delle membrane e del parto pretermine spontaneo. Nei pazienti sottoposti a inseminazione intrauterina per infertilità idiopatica, l’infezione da HPV conferisce un tasso di gravidanza inferiore. Al contrario, l’evidenza riguardante qualsiasi impatto negativo dell’infezione da HPV sui risultati della FIV è inconcludente. È stato suggerito che la vaccinazione potrebbe potenzialmente contrastare la compromissione dello sperma legata all’HPV, l’apoptosi trofoblastica e gli aborti spontanei; tuttavia, queste conclusioni sono basate su studi in vitro piuttosto che su studi epidemiologici su larga scala. Un miglioramento nella comprensione dei meccanismi di infezione dello sperma da HPV e della trasmissione dell’HPV nell’ovocita e nella blastocisti in sviluppo può aiutare a spiegare le cause idiopatiche di infertilità e aborto spontaneo.

1. Introduzione

Il papillomavirus umano (HPV) è uno dei virus a trasmissione sessuale più comuni in tutto il mondo. Fino al 1970, si pensava che l’HPV fosse un unico tipo che causava lesioni verrucose in diversi siti tissutali. Con l’avvento della tecnologia del DNA ricombinante, tuttavia, divenne evidente che esistevano molti tipi diversi di HPV, alcuni dei quali erano cancerogeni. L’attuale letteratura scientifica tende a concentrarsi sull’associazione dell’HPV con il cancro, in particolare il cancro cervicale. Tuttavia, l’infezione da HPV è nota per influenzare anche altri aspetti della salute umana. Infatti, prove recenti suggeriscono che l’infezione da HPV può influenzare la fertilità e alterare l’efficacia delle tecnologie riproduttive assistite. L’attuale revisione valuta la recente letteratura medica riguardante l’epidemiologia, l’immunobiologia e l’impatto dell’infezione da HPV sulla normale funzione riproduttiva. Inoltre, il documento valuta criticamente le prove attuali relative all’infezione da HPV e l’alterazione della fertilità, così come il suo impatto sui tassi di gravidanza riproduttiva assistita.

2. Epidemiologia

Nonostante la licenza dei vaccini HPV in più della metà dei paesi del mondo, la prevalenza globale di HPV è stata stimata al 12% nel 2012. I dati più recenti indicano che 14 milioni di persone vengono infettate ogni anno negli Stati Uniti, con un totale di 79 milioni di persone attualmente colpite. La continua prevalenza del virus è parzialmente attribuita ai tassi di vaccinazione incoerenti. Il costo complessivo della prevenzione e del trattamento delle malattie associate all’HPV nel 2010 è stato stimato in 8,0 miliardi di dollari.

L’infezione da HPV viene generalmente trasmessa attraverso il contatto pelle a pelle e infetta le cellule epiteliali della mucosa genitale, della mucosa orale o della pelle. La maggior parte degli adulti sessualmente attivi acquisiscono l’HPV nel corso della loro vita, anche se può verificarsi a qualsiasi età. Alcuni studi hanno mostrato una curva a forma di U per quanto riguarda l’infezione da HPV, il che significa che i tassi di infezione hanno un picco nelle donne sotto i 30 anni e anche nelle donne di età compresa tra i 55 e i 64 anni. In generale, il rischio di acquisire l’HPV aumenta con il numero di partner sessuali recenti e per tutta la vita. Quasi il 40% di tutte le donne infettate dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV) avranno anche una coinfezione con genotipi multipli di HPV.

3. Immunobiologia dell’HPV

HPV è un adenovirus a doppio filamento di DNA non sviluppato, che appartiene a una grande famiglia di più di 130 genotipi. Il genoma del virus può essere diviso in tre domini principali: una regione regolatrice a monte non codificante di 1 kb; una regione precoce con sei geni, cioè E6, E7, E1, E2, E4 ed E5; e una regione tardiva con due geni, L1 (proteina del capside maggiore) e L2 (proteina del capside minore). Questi virus sono generalmente classificati come tipi a basso rischio che causano verruche benigne o tipi ad alto rischio che sono associati a tumori. Mentre HPV 6 e 11 sono i più comuni tipi a basso rischio che causano verruche anogenitali, HPV 16 e 18 sono i più comuni tipi oncogeni o ad alto rischio, che sono responsabili fino al 70% di tutti i tumori della cervice in tutto il mondo. I diversi tipi di papilloma virus presentano un tropismo caratteristico: i tipi cutaneotropi (HPV 1, 4, 5, 8, 41, 48, 60, 63 e 65) sono isolati nelle verruche cutanee e plantari, mentre i mucosotropi (HPV 6, 11, 13, 18, 39 44, 55, 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67, ecc.) vengono identificati nelle lesioni benigne e maligne del tratto anogenitale, della cavità orale, dell’orofaringe e della laringe.

Il tratto genitale femminile è sottoposto a un’esposizione antigenica elevata e frequente. Prima dell’età riproduttiva, numerosi antigeni sono riconosciuti come “self” o “proprio” microbiota commensale. Tuttavia, una volta che inizia l’attività sessuale, il tratto genitale deve affrontare l’esposizione a diversi altri antigeni esogeni, compresi quelli derivati dal tratto riproduttivo maschile. Da un punto di vista biologico, l’HPV è un patogeno di grande successo; cioè, può indurre infezioni croniche senza alcun sintomo sistemico, consentendo all’ospite di versare periodicamente grandi quantità di virus trasmissibile a individui ingenui. L’elusione del sistema immunitario da parte dell’HPV dipende principalmente dalla differenziazione degli strati cellulari dell’epitelio mucocutaneo. In seguito a microtraumi o abrasioni dell’epitelio, lo strato cellulare basale è esposto e vulnerabile all’infezione da HPV a basso numero. La replicazione del DNA virale segue, aumentando il numero di copie del genoma a circa 50-100. Le cellule che si dividono mantengono il numero di copie del genoma virale e allo stesso tempo regolano strettamente l’espressione delle proteine E6 ed E7 a livelli molto bassi. Quando le cellule dell’ospite smettono di dividersi e cominciano a differenziarsi negli strati superiori dell’epitelio, si verifica una massiccia upregolazione e replicazione del genoma virale (1000 copie per cellula) insieme all’abbondante espressione delle proteine E6 ed E7. Negli strati superficiali dell’epitelio, le proteine L1 e L2 sono espresse e molte migliaia di copie di particelle virali infettive sono assemblate e rilasciate. Questo ciclo infettivo è completato in 2-3 settimane. Un gran numero di prove suggerisce che le proprietà oncogene dell’HPV ad alto rischio sono legate alle proteine E6 ed E7 e ai loro ruoli individuali nell’interrompere il normale ciclo cellulare dell’ospite. Il periodo di incubazione dell’HPV varia da 3 settimane a 8 mesi. Circa il 10-30% delle donne ha una regressione spontanea dell’infezione da HPV in 3 mesi; il 90% delle donne è in grado di eliminare l’infezione da HPV entro 2 anni. La clearance di tali infezioni avviene grazie allo sviluppo dell’immunità cellulo-mediata, accompagnata dalla sieroconversione e dall’anticorpo contro la proteina L1 del capside maggiore. Un sottogruppo di donne (10-15%) non riesce a sviluppare una risposta immunitaria cellulo-mediata e rimane persistentemente infetto. Queste donne rimangono a rischio di sviluppare malattie di alto grado e possibilmente il cancro.

4. HPV e tumori

Ha dimostrato che l’HPV gioca un ruolo chiave nello sviluppo di vari tumori. Circa 26.000 nuovi tumori legati all’HPV (17.000 nelle donne e 9.000 negli uomini) vengono diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti. Il ruolo dell’HPV ad alto rischio nella progressione maligna della malattia cervicale è ormai noto da oltre 30 anni. Più recentemente, l’HPV ad alto rischio è stato anche associato a tumori in sedi anatomiche come testa e collo, orofaringe, polmone e vescica. Recenti studi basati sulla popolazione negli Stati Uniti hanno dimostrato che il 96% dei tumori cervicali, il 93% dei tumori anali, il 64% dei tumori vaginali, il 51% dei tumori vulvari, il 36% dei tumori del pene e il 63% dei tumori orofaringei sono attribuibili all’HPV.

5. HPV e fertilità

È ampiamente accettato che le infezioni sessualmente trasmesse come Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, e Treponema pallidum possono portare ad alterazioni della fertilità o addirittura infertilità. Alterazioni riproduttive sono state associate anche a virus a trasmissione sessuale, tra cui HIV, citomegalovirus e virus dell’herpes simplex. Dati recenti hanno anche suggerito l’HPV come un agente che altera la fertilità. Le infezioni da HPV possono indurre due diverse vie: una via infettiva che produce virioni e una via non infettiva che produce tumori. L’evidenza suggerisce che il primo percorso può essere coinvolto nell’alterazione della fertilità. Tuttavia, il ruolo dell’HPV come causa diretta di infertilità rimane incerto.

5.1. HPV e sperma

E’ ben noto che le infezioni da HPV negli uomini possono provocare una contaminazione dello sperma. Precedenti indagini hanno dimostrato la presenza di HPV DNA e RNA nell’asta del pene, nell’uretra, nell’epididimo e nel testicolo. In uno studio su 111 uomini le cui partner femminili intime erano infette da HPV, il DNA dell’HPV è stato rilevato nello sperma del 23,4% degli uomini. Si pensa che l’HPV si leghi a 2 siti distinti lungo la regione equatoriale della testa dello spermatozoo. La presenza di glicosaminoglicani o di altri fattori solubili sulla superficie dello spermatozoo è ritenuta mediatrice dell’interazione e del legame tra HPV e sperma. Prove recenti suggeriscono che la proteina L1 del capside dell’HPV e il glicosaminoglicano syndecan-1 colocalizzano nella regione equatoriale della testa dello spermatozoo

5.2. Effetto sui parametri dello sperma

In generale, le infezioni trasmesse sessualmente possono influenzare la qualità dello sperma inducendo orchite, epididimite, uretrite o viscosità uretrale. Tuttavia, i meccanismi esatti con cui l’HPV compromette la qualità dello sperma rimangono poco conosciuti. Le infezioni da HPV negli uomini possono alterare la motilità dello sperma. In uno studio, i ricercatori hanno trovato una maggiore motilità insieme a una diminuzione della velocità e dell’ampiezza dello spostamento laterale della testa. Il lavoro di un gruppo indipendente ha confermato i risultati di una maggiore motilità, progressione e velocità nello sperma esposto all’HPV. La maggior parte degli studi, tuttavia, indicano una diminuzione della motilità dello sperma negli uomini infettati da HPV. Questi risultati rimangono coerenti tra i maschi infertili e i donatori di sperma. La compromissione della motilità dello sperma legata all’HPV si trova frequentemente negli uomini con infertilità idiopatica rispetto ai controlli sani e fertili. HPV è anche noto per aumentare la frammentazione del DNA dello sperma e indurre cambiamenti nel pH dello sperma. Altri parametri dello sperma come il volume, la viscosità, il conteggio e la morfologia non sono diversi nei campioni di sperma infettati da HPV e in quelli non infettati. Trasmissione dell’HPV e embriogenesi precoce

Studi iniziali hanno dimostrato che lo sperma potrebbe trasportare il DNA HPV esogeno e potrebbe potenzialmente agire come un vettore che trasmette l’HPV ai partner sessuali, così come ad un feto attraverso gli ovociti fecondati. Nei modelli di topo, lo sperma infettato da HPV ha fecondato con successo gli ovociti, seguito da una successiva espressione genica nella massa cellulare interna e nel tropoctoderma delle prime blastocisti. Utilizzando il test di penetrazione uovo di criceto-spermatozoo umano, i ricercatori hanno analogamente dimostrato che lo sperma umano potrebbe trasferire i geni E6/E7 e la proteina del capside maggiore L1 agli ovociti, con l’espressione genica che risulta nelle blastocisti in via di sviluppo. In seguito all’espressione dei geni E6/E7, nelle blastocisti si è notato un aumento della frammentazione del DNA e della morte dei trofoblasti. Questi risultati erano particolarmente associati al sottotipo HPV 16. Il tasso di apoptosi trofoblastica legata all’HPV sembra essere correlato alla crescita dell’embrione; cioè, il tasso di apoptosi è 3 volte e 5,8 volte maggiore a 3 e 12 giorni dopo la fecondazione, rispettivamente. È importante notare che i risultati di cui sopra sono basati su esperimenti in vitro in modelli murini, che non possono necessariamente riflettere le condizioni in vivo negli esseri umani. HPV e gravidanza precoce

Oltre al suo impatto sulla crescita trofoblastica, HPV sembra ridurre l’impianto endometriale delle cellule trofoblastiche, aumentando così il rischio teorico di aborto. In uno studio che ha coinvolto 108 pazienti con aborti spontanei, il DNA dell’HPV 16 e 18 è stato rilevato nel 7,4% di tutti i concepimenti testati. In un altro studio che ha confrontato 25 aborti precoci con 15 interruzioni volontarie di gravidanza, le sequenze di HPV E6/E7 sono state rilevate nel 60% dei primi rispetto al 20% dei secondi. La scoperta che il DNA dell’HPV è stato rilevato più frequentemente negli aborti spontanei rispetto agli aborti volontari ha portato alla considerazione che l’HPV può essere coinvolto nella fisiopatologia della perdita di gravidanza precoce. Alcuni studi hanno anche indicato che l’esposizione all’HPV 6, 11, 16 o 18 in gravidanza può essere associata a una prevalenza del 2,2% di gravi difetti alla nascita e un rischio dell’1,5% di morte fetale. Questi risultati, tuttavia, dovrebbero essere interpretati con cautela, in quanto derivano da studi retrospettivi o trasversali con piccole dimensioni del campione. Contrariamente a questi risultati, almeno 2 studi retrospettivi con coorti di studio più grandi hanno dimostrato che l’infezione da HPV in gravidanza può non conferire un maggior rischio di aborto spontaneo. La tabella 1 riassume i risultati degli studi relativi all’effetto dell’HPV sulla fertilità.