Il meccanismo di Metformina (Glucophage) abbassamento dei livelli di glucosio a digiuno e epatogluconeogenesi

È noto che i pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) sono caratterizzati da resistenza all’insulina, una diminuzione dell’assorbimento del glucosio mediato dall’insulina da parte dei tessuti periferici (nonostante gli elevati livelli di insulina) e tassi basali eccessivi di gluconeogenesi epatica.1,2 Una compromissione dell’assorbimento periferico del glucosio e la soppressione della gluconeogenesi contribuiscono entrambe al peggioramento dell’iperglicemia postprandiale (post-prandiale), mentre l’eccessivo tasso basale di gluconeogenesi epatica contribuisce principalmente al peggioramento dei livelli di glucosio a digiuno. Ad oggi, la classe dei farmaci biguanidi sopprime in primo luogo gli eccessivi tassi basali di gluconeogenesi, che comprende in primo luogo la metformina (Glucophage).3,4 L’altro biguanide, la fenformina (Azucaps, Insoral, Fenformin), non è più approvato dalla FDA negli Stati Uniti a causa dei tassi inaccettabili di acidosi lattica, ma può ancora essere usato e/o acquistato da medici/pazienti in altri paesi.5

Perché i diabetici di tipo 2 hanno tassi eccessivi nella produzione epatica basale di glucosio?
Normalmente, la degradazione del glicogeno e la gluconeogenesi nel fegato sono entrambe in parte regolate dalla presenza di insulina e hanno un impatto diretto sui livelli di glucosio nel sangue a colazione.1 Tuttavia, con T2DM essere in uno stato di resistenza all’insulina, la capacità di insulina per attivare le fosfatasi proteiche, che dephosphorylates glicogeno fosforilasi a e glicogeno sintasi b thatshut off ripartizione del glicogeno, è diminuita, permettendo così agreater quantità di glicogeno per essere convertito in glucosio 1-fosfato. Inoltre, lo stato di resistenza all’insulina può anche non essere asefficiente a regolare o “rallentare” le due fasi critiche ingluconeogenesi che mette anche più glucosio nel sangue. Il primoenzima mancanza di regolazione in insulino-resistenza è fosfoenolpiruvato-carbossilchinasi ((PEPCK); che converte ossalacetato in fosfoenolpiruvato) andthe secondo è una riduzione della quantità di fruttosio 2,6-bisfosfato (F-2,6-P) prodotto da insulina che può poi inibire l’enzima fruttosio1,6-bisfosfatasi. Tutti questi processi regolati in modo anomalo portano a una maggiore quantità di glucosio 6-fosfato che può essere riconvertito in glucosio nel sangue tramite la glucosio 6-fosfatasi (un enzima che si trova solo nel fegato).

Come fa quindi la metformina a influenzare uno o entrambi questi processi regolati in modo anomalo nella gluconeogenesi epatica?
Il beneficio principale della metformina nel T2DM sta nella sua capacità di “rallentare” i tassi basali accelerati della gluconeogenesi epatica senza un effetto apparente sul turnover del lattato per la gluconeogenesi o sugli aumenti di insulinsecrezione.3,4 La metformina fa questo diminuendo la quantità di enzimi fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPCK) e glucosio 6-fosfatasi (vedi figura).6

Come fa questo?
La metformina può attivare una chinasi primaria a monte chiamata LKB1, provocando così la fosforilazione dell’AMP-activated protein kinase (AMPK).7 L’AMPK fosforilata provocherà poi il sequestro citosolico del fattore di trascrizione CREB chiamato transducer of regulated CREBactivity 2 (TORC2).7 Con TORC2 ora intrappolato nel citosol dell’epatocita (cellula epatica) CREB all’interno del nucleo è ora non efficiente nel trascrivere un cofattore trascrizionale chiamato peroxisomeproliferator-activated receptor-g co-activator 1a (PGC1a).7 Con quantità inferiori di PGC1a c’è meno attivazione trascrizionale della glucosio6-fosfatasi e PEPCK, portando così a un “rallentamento” dei tassi basali eccessivi di gluconeogenesi epatica.7 È interessante notare che l’attivazione dell’AMPK da parte della metformina contribuisce anche al controllo generale del glucosio aumentando gli aumenti mediati dall’AMPK nella traslocazione dei trasportatori GLUT-4 nel muscolo.8

Quindi, la metformina migliora gli zuccheri nel sangue a digiuno rallentando la gluconeogenesi epatica basale “eccessiva” senza cambiamenti significativi nei livelli di insulina che sarebbero noti per causare ipoglicemia.3,4,9 Le riduzioni medie dei livelli di glucosio nel sangue a digiuno e dell’emoglobina A1c durante l’assunzione di metformina sono di circa 44-53 mg/dL (2,4-2,9 mmol/L) e 1,4-2%, rispettivamente.3,4,9

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3. Bristol-Myers Squibb Co. Glucophage (metformina cloridrato) foglietto illustrativo. Princeton, NJ; agosto 2008. Link ottenuto il 24.11.2008: Inserto del pacchetto
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10. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithmfor the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from theAmerican Diabetes Association and the European Association for the Study ofDiabetes. Diabetes Care 2006; 29(8):1963-1972.