I suoi genitori sono in parte afroamericani, in parte di origine italiana. Hanno vissuto in Europa fino a quando si sono trasferiti a New York. Esposito ha interpretato ruoli minori in film e serie televisive a partire dalla fine degli anni ’70; il suo primo ruolo importante è stato accanto a Laurence Fishburne nel film School Daze del 1988.
Nel film del 1995 I soliti sospetti, ha recitato accanto a Kevin Spacey, Gabriel Byrne, Benicio del Toro e Stephen Baldwin. Dal 1998 al 1999, è apparso nella serie televisiva Homicide, per la quale è stato nominato per un Image Award nel 1999. Ha avuto un ruolo importante nel film Big City Blues (1999) accanto a Burt Reynolds, nel film fantasy Monkeybone (2001) accanto a Brendan Fraser e Bridget Fonda, nel thriller Blind Horizon – Il nemico dentro di me (2003) ha recitato accanto a Val Kilmer, e nel dramma SherryBaby (2006) accanto a Maggie Gyllenhaal.
Dal 2009 al 2011, Esposito ha interpretato l’uomo d’affari criminale e boss della droga Gustavo “Gus” Fring nella serie televisiva della AMC Breaking Bad. È stato nominato per un Emmy come miglior attore non protagonista per questo ruolo nel 2012. Ha anche interpretato questo ruolo dalla terza stagione dello spin-off Better Call Saul. È stato nominato per un altro Emmy nel 2019 nella categoria Miglior attore non protagonista – serie drammatica per la sua performance recitativa.
Dall’autunno 2012 al maggio 2014, Esposito ha interpretato il capitano Neville nella serie mystery Revolution. In totale, il suo corpo di lavoro include più di 160 produzioni cinematografiche e televisive.
Nel videogioco Payday 2, uscito nel 2013, Esposito appare più volte come “Il Dentista” e dà diversi incarichi al giocatore.
Nel 2008, Esposito ha fatto il suo debutto alla regia con Gospel Hill. L’ha seguito nel 2017 con The Show, il suo secondo film.
Interpreta l’antagonista principale Anton Castillo nel videogioco Far Cry 6.
Dal 2019, è apparso nella serie di Star Wars The Mandalorian come Moff Gideon.
Esposito è un membro dell’Atlantic Theater Ensemble. Ha vinto due volte l’Obie Awards per i ruoli nelle commedie Distant Fires e Zooman and the Sign.
Esposito ha sposato Joy McManigal nel 1995, dalla quale ha poi divorziato. Ha quattro figlie.
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