Gabapentin come potenziale trattamento della sincope da tosse

Discussione

La produzione di tosse può risultare da risposte fisiologiche volontarie o involontarie. La risposta involontaria (o tosse riflessa) è innescata dai recettori della tosse situati nella biforcazione delle vie aeree, nella laringe e nell’esofago distale.5 I recettori della tosse sono collegati alle fibre nervose afferenti che hanno origine dal nervo vago e conducono i segnali al nucleo tractus solitarius nel tronco encefalico e poi al centro della tosse centrale, che trasmette i segnali in una risposta efferente alla tosse.6 Ci sono 3 tipi di recettori della tosse, definiti dalle loro proprietà conduttive: (1) recettori che si adattano rapidamente, (2) recettori che si adattano lentamente e (3) fibre C.7,8 I recettori che si adattano rapidamente sono sensibili al fumo di sigaretta, alle sostanze chimiche acide e alcaline e alla stimolazione meccanica delle malattie polmonari croniche.9,10 Al contrario, le fibre C sono stimolate da sostanze irritanti come la bradichinina (un mediatore rilasciato durante l’infiammazione) e la capsaicina (un estratto vanilloide del peperone).11 Il Transient receptor potential vanilloid-1 (TRPV-1) è un recettore per la capsaicina che si trova sui recettori a rapido adattamento e sulle fibre C. Risponde anche al calore, all’acido, alla bradichinina, ai derivati dell’acido arachidonico e all’adenosina trifosfato.12 È stato dimostrato che il TRPV-1 è aumentato nei pazienti con tosse cronica.13 Inoltre, i pazienti con tosse cronica hanno una maggiore sensibilità alla capsaicina inalata rispetto ai soggetti normali.14 Di conseguenza, c’è un interesse attuale nel colpire i canali dei recettori vanilloidi come potenziale trattamento per i pazienti con tosse cronica.15

La tosse è un sintomo respiratorio comune ed è spesso la ragione principale per la presentazione a pneumologi e medici respiratori.16 La sincope associata alla tosse in particolare è una condizione allarmante e debilitante per i pazienti. È una condizione difficile da gestire ed è spesso associata a conseguenze traumatiche per chi ne soffre; nel nostro paziente, la sincope da tosse ha portato a eventi di sutura del cuoio capelluto. È quindi importante per gli operatori sanitari valutare meticolosamente e indagare su una causa eziologica sottostante alla sincope da tosse, prestando particolare attenzione ai sistemi cardiovascolare, respiratorio e neurologico con l’approccio che il trattamento della causa sottostante può alleviare questi episodi angoscianti. Infatti, si pensa che la tosse possa provocare la sincope attraverso un’alterata regolazione della pressione sanguigna cardiaca o autonoma. Pertanto, la valutazione della sincope da tosse dovrebbe consistere nella valutazione dell’arresto sinusale, nella valutazione della regolazione autonoma, nell’individuazione delle stenosi carotidee e nell’identificazione delle anomalie nel cervello (in particolare, difetti strutturali nel cervelletto, come la malformazione di Arnold-Chiari, che possono contribuire alla disfunzione autonoma) (Tabella 1). Alcuni ricercatori hanno segnalato un potenziale meccanismo fisiopatologico per la sincope da tosse in quanto un aumento transitorio della pressione intratoracica durante la tosse porta a una ridotta perfusione cerebrale e successivamente a una breve perdita di coscienza.17,18 Tuttavia, in alcuni casi, la causa eziologica della sincope da tosse rimane poco chiara, quindi i pazienti vengono gestiti con trattamenti antitussivi per sopprimere direttamente il riflesso sensoriale della tosse.

Nella gestione clinica dei pazienti con tosse cronica, una varietà di antitussivi sono utilizzati, compresi gli oppiacei (codeina e morfina), antagonisti del recettore dell’istamina H1, destrometorfano, levodropropizina, clophedianol, e anestetici locali. L’antitussivo standard accettato, la codeina, è uno dei farmaci più ampiamente prescritti per la tosse. Tuttavia, diversi studi hanno dimostrato che è scarsamente efficace nel controllare la tosse.19,20 I meccanismi con cui gli antagonisti dell’istone H1 e il destrometorfano influenzano la tosse rimangono poco chiari. Non ci sono stati finora studi controllati con placebo per la levodropropizina.2 Il baclofen, un agonista del recettore dell’acido gamma-aminobutirrico A, ha dimostrato di inibire la tosse indotta dalla capsaicina negli animali.21,22 Tuttavia, sono necessari studi umani controllati con placebo per valutare l’efficacia del farmaco. Infatti, esiste un importante effetto placebo nei pazienti con tosse.23 In generale, il fallimento degli attuali trattamenti è dovuto alle complesse componenti del meccanismo della tosse e alla mancanza di prove coerenti di efficacia.

In questo contesto, un recente studio randomizzato controllato con placebo che ha coinvolto 62 soggetti ha dimostrato un miglioramento significativo della qualità di vita specifica per la tosse quando il gabapentin è stato usato ad alte dosi fino a 1.800 mg al giorno per 3 mesi in confronto con un placebo.4 Il gabapentin è un analogo dell’acido gamma-aminobutirrico che agisce sui recettori B dell’acido gamma-aminobutirrico e sulle subunità α2δ2 dei canali del calcio voltaggio-dipendenti.24 I recettori B dell’acido gamma-aminobutirrico sono espressi nei polmoni e sono coinvolti nella prevenzione del broncospasmo, della perdita microvascolare delle vie aeree e della tosse, e le subunità α2δ2 sono state trovate espresse principalmente nei tessuti polmonari nell’uomo.25 Si pensa che il gabapentin si leghi alle subunità α2δ nel sistema nervoso centrale. L’aumento dell’ipersensibilità laringea è un dato riconosciuto nei pazienti con tosse cronica, ed è stato proposto che il gabapentin possa agire come agente analgesico nella tosse infiammatoria o neuropatica.26 In effetti, gli effetti del farmaco sul sistema nervoso periferico sono supportati dalla sua efficacia nella tosse associata a neuropatia sensoriale.27

Una considerazione importante per tutti gli interventi terapeutici sono gli effetti avversi. Nello studio controllato randomizzato di Ryan et al,4 alte dosi di gabapentin (1.800 mg) hanno migliorato la qualità di vita specifica per la tosse, ma il 31% dei soggetti ha sperimentato effetti collaterali che hanno richiesto la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. I principali effetti riportati erano nausea, affaticamento e vertigini. Al contrario, dosi più basse di gabapentin sono state utilizzate da ricercatori precedenti con buoni risultati. Mintz e Lee28 hanno descritto l’esito clinico del gabapentin in 6 soggetti di sesso femminile che sono stati trattati con dosi più basse del farmaco da 100 a 800 mg due volte al giorno. Simile alla nostra paziente in questo caso didattico, 5 dei 6 soggetti dello studio hanno mostrato una risoluzione completa o un miglioramento sostanziale della tosse con il trattamento a basso dosaggio; tuttavia, i risultati di questo studio non erano conclusivi, poiché erano stati arruolati solo pochi soggetti femminili. Van de Kerkhove et al29 hanno recentemente mostrato un miglioramento dei sintomi della tosse con dosi più basse di gabapentin (600 mg due volte al giorno). Siamo stati in grado di trattare e controllare completamente la sincope da tosse del nostro paziente con una dose molto bassa (200 mg) di gabapentin dopo che numerosi trattamenti standard per la tosse erano stati provati senza alcun effetto. Gli effetti del gabapentin nel migliorare la sua qualità di vita erano chiaramente evidenti, e il nostro rapporto presenta un importante messaggio da portare a casa per i medici praticanti di considerare l’uso di dosi iniziali più piccole di gabapentin e poi titolare, in particolare perché l’efficacia può essere raggiunta con una dose molto più bassa rispetto agli studi clinici riportati. Questo approccio ridurrà anche potenzialmente al minimo qualsiasi effetto collaterale causato dal farmaco. Nella nostra clinica, il nostro approccio è quello di prescrivere una dose iniziale di 100 mg di gabapentin al giorno e poi aumentare di 100 mg al giorno ogni 2 settimane fino a quando il paziente ottiene un miglioramento soggettivo della tosse, a quel punto, la dose viene mantenuta.

In sintesi, il nostro caso didattico descrive la sincope da tosse risultante dalla tosse cronica intrattabile come una condizione debilitante che colpisce la qualità della vita del nostro paziente. Il nostro caso illustra che la tosse cronica idiopatica può essere controllata con una dose significativamente più bassa di gabapentin rispetto agli studi clinici recentemente pubblicati, e questo è un messaggio importante per gli operatori sanitari. Questa osservazione dovrebbe fornire la base per ulteriori ricerche accademiche sullo studio degli effetti meccanicistici del farmaco a dosi più basse. Infatti, la dose di gabapentin necessaria per controllare la tosse cronica nella clinica può essere molto diversa e possibilmente, come abbiamo dimostrato, inferiore rispetto alla dose più alta indicata su licenza usata per il controllo del dolore neuropatico e dell’epilessia.