Farmaci aminochinoline, farmaci chiave utilizzati per il trattamento della malaria, si stanno dimostrando promettenti nella lotta contro il COVID-19. Ma a questo punto non dovrebbero essere messi in uso su larga scala fino a quando non sarà fatta una ricerca più definitiva, e una serie di problemi di sicurezza ed efficacia saranno affrontati, dicono i ricercatori.
Ma la buona notizia è che “potremmo avere le risposte di cui abbiamo bisogno in due settimane o un mese se vengono fatti studi controllati randomizzati di buona qualità”, ha detto James Wright, MD, PhD, un farmacologo clinico e professore emerito presso la University of British Columbia a Vancouver.
Mentre gli antimalarici idrossiclorochina e clorochina hanno una lunga storia di utilizzo nella malaria, e per condizioni reumatologiche come il lupus e l’artrite reumatoide, molto rimane sconosciuto sui loro effetti e sui potenziali rischi per i pazienti con COVID-19.
Il clamore mediatico sta già causando preoccupazione, e ci sono stati tre rapporti fino ad oggi di morti di persone che si sono curate da sole; due dalla Nigeria e uno in Arizona. L’American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) ha offerto questo avvertimento ai medici: “La prescrizione inappropriata di questi trattamenti sperimentali per avere ‘solo nel caso’ o per i pazienti che non sono ad alto rischio di malattia grave può portare ad una fornitura inadeguata di farmaci per coloro che ne hanno più bisogno.”
Già, almeno un grande sistema sanitario sembra essere impegnato a idrossiclorochina per il trattamento di COVID-19: BuzzFeed News ha riferito che Kaiser Permanente ha detto a una donna californiana con il lupus che non avrebbe ricaricato la sua prescrizione di lunga data per il farmaco perché stava “conservando la fornitura attuale per coloro che sono gravemente malati di COVID-19.”
Il razionale
Come hanno fatto le aminochinoline ad entrare nel radar come possibili trattamenti per la COVID-19?
In parte è venuto dall’esperienza clinica usando la clorochina con SARS e MERS, così come l’uso in vitro e sperimentale di questi farmaci contro entrambe queste malattie. Questi “hanno fornito il razionale per l’uso di questi farmaci per SARS-CoV2, che è un coronavirus correlato”, ha detto Raymund Razonable, MD, uno specialista di malattie infettive e professore di medicina alla Mayo Clinic di Rochester, Minnesota. Ma non si sa esattamente come si comportano nei pazienti con COVID-19.
Sono promettenti perché hanno attività antinfiammatoria e immunomodulante. Ci sono stati anche promettenti studi in vitro e prove aneddotiche convincenti.
Per esempio, una lettera in Cell Research dalla Cina ha indicato la combinazione di remdesivir — un farmaco antivirale con il suo proprio problema di hype/speranza — e clorochina ha inibito l’infezione COVID-19 in cellule coltivate, topi e modelli di primati non umani, anche se tali risultati non si traducono necessariamente in efficacia clinica negli esseri umani.
Scrivendo in Clinical Infectious Diseases, i ricercatori cinesi hanno suggerito che l’idrossiclorochina sarebbe preferibile alla clorochina per il suo migliore profilo di sicurezza nella malaria. “Proponiamo che l’effetto immunomodulatore dell’idrossiclorochina possa essere utile anche per controllare la tempesta di citochine che si verifica nella tarda fase in pazienti infetti da SARS-CoV-2 criticamente malati”, hanno scritto. Ma, hanno aggiunto, “Attualmente, non ci sono prove a sostegno dell’uso dell’idrossiclorochina nell’infezione da SARS-CoV-2.”
E una lettera su BioScience Trends di un altro gruppo cinese ha dichiarato che sono in corso studi clinici in più di 10 ospedali in Cina per testare l’efficacia e la sicurezza di entrambi gli agenti per il trattamento della polmonite associata a COVID-19.
Hanno detto gli autori: “Finora, i risultati di più di 100 pazienti hanno dimostrato che la clorochina fosfato è superiore al trattamento di controllo nell’inibire l’esacerbazione della polmonite, nel migliorare i risultati di imaging polmonare, nel promuovere una conversione virus-negativa e nell’abbreviare il decorso della malattia, secondo il briefing delle notizie.”
Tuttavia, la lettera non ha fornito dettagli su protocolli, dosi, caratteristiche dei pazienti o eventi avversi.
Ma è sicuro?
Un problema di sicurezza chiave è che entrambi i farmaci possono prolungare gli intervalli QT, aumentando il rischio di eventi cardiaci – non una buona cosa per pazienti molto malati. “Se i pazienti sono già in cura con farmaci che prolungano gli intervalli QT, i farmaci antimalarici li aumenterebbero”, ha detto Wright a MedPage Today.
Un altro problema è l’interazione tra farmaci. Un riferimento online elenca un totale di 329 farmaci che hanno potenziali interazioni con l’idrossiclorochina, di cui 58 sono importanti, e 375 per la clorochina, di cui 65 importanti. Tra i farmaci con interazioni gravi ci sono alcuni antibiotici, antiepilettici e farmaci per il cuore e il diabete.
Entrambi i farmaci aumentano anche il rischio di insufficienza cardiaca. La clorochina è nota per passare attraverso la placenta nelle donne incinte, ed entrambi i farmaci passano nel latte materno.
“Ci sono numerose ragioni per cui devono essere condotti studi clinici rigorosi, randomizzati e controllati con placebo”, ha detto Wright. Con il gran numero di persone che contraggono il COVID-19, una varietà di studi che indagano l’uso dei farmaci, da soli o in combinazione, per il trattamento e la prevenzione, potrebbe essere assemblato e condotto abbastanza rapidamente.
“Con il suo crescente numero di pazienti, New York City sarebbe una buona posizione per un grande studio. Ora sarebbe il momento di iniziare”, ha detto Wright. “I risultati potrebbero arrivare rapidamente e avremmo le risposte di cui abbiamo bisogno sulla sicurezza e l’efficacia, in particolare se diminuiscono o aumentano la mortalità.”
La sperimentazione risponderebbe se funzionano in alcune situazioni e non in altre, aiuterebbe a definire quali pazienti potrebbero sperimentare un danno maggiore, e mostrerebbe se c’è un potenziale per l’uso nella prevenzione.
Le risposte potrebbero arrivare presto per entrambi gli agenti, secondo Razonable.
Sono “in fase di test attualmente sotto molteplici studi clinici in vari centri, tra cui il grande mega-trial sponsorizzato dall’OMS in tutto il mondo. Attualmente, rimangono in fase di sperimentazione per il trattamento di COVID-19, e dovrebbero essere utilizzati sotto protocollo di studio clinico”, ha detto. La prova dell’OMS aiuterà a mostrare come si confrontano con farmaci sperimentali come lopinavir-ritonavir e remdesivir.
Proprio questa settimana, la Columbia University ha pubblicato un elenco di prova su ClinicalTrials.gov, in cui i ricercatori sperano di reclutare 1.600 pazienti per la randomizzazione a idrossiclorochina o placebo. Ma il gruppo si aspetta che la sperimentazione richieda almeno un anno intero.
Un motivo di cautela potrebbe essere uno studio pubblicato all’inizio di questo mese da ricercatori cinesi nel Journal of Zhejiang University (Medical Sciences). Hanno randomizzato 30 pazienti per ricevere l’idrossiclorochina più il trattamento convenzionale o la sola cura standard per 5 giorni. Nessun beneficio per il farmaco è stato visto per le misure cliniche o la clearance virale.
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