Ezetimibe: Più basso è il LDL-C, meglio è (anche per gli eventi cardiovascolari totali)

Ezetimibe: Sicurezza ed efficacia

Ezetimibe è un farmaco lipidico non satinato che inibisce l’assorbimento del colesterolo alimentare bloccando la proteina Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Ha un’emivita di circa 22 ore a causa della circolazione enteroepatica; viene metabolizzato nell’intestino tenue e nel fegato non attraverso il sistema del citocromo P450 ed escreto nuovamente nella bile come mezzo di eliminazione.1

Ezetimibe abbassa il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) del 15-20% se usato da solo2 rispetto al 5-10% derivante dal raddoppio della dose della statina.3 Una recente analisi aggregata3 di 17 studi in doppio cieco su pazienti che stavano già assumendo una statina ha mostrato che le maggiori riduzioni percentuali di LDL-C sono state osservate con l’aggiunta di ezetimibe.

Due studi precedenti, Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) e Study of Heart and Renal Protection (SHARP), hanno studiato la terapia combinata ezetimibe-statin contro il trattamento con placebo. Abbassando i livelli di LDL-C di circa 75 mg/dl e 32 mg/dl, hanno mostrato una riduzione relativa degli eventi cardiovascolari maggiori del 22% e del 17%, rispettivamente. L’IMPROVVISO Riduzione degli esiti: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) è il primo studio alimentato per gli esiti della malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) a mostrare un beneficio di un agente non satinato (ezetimibe) quando aggiunto a una statina in pazienti con sindrome coronarica post-acuta (ACS).4 Ora i medici hanno un agente di seconda linea clinicamente provato che può essere aggiunto alla dose più alta tollerata di una statina.

Questa opzione è stata notevolmente sicura in IMPROVE-IT su una mediana di 6 anni con livelli di LDL-C più bassi tra il gruppo ezetimibe-simvastatina rispetto al gruppo simvastatina da solo (valori mediani LDL-C di ~54 vs. 70 mg/dL). Le precedenti linee guida del National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III e altri studi di riferimento, come lo studio Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection TherapyThrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE ITTIMI 22), hanno sostenuto un obiettivo LDL-C di < 70 mg/dl per la massima riduzione del rischio CVD.

I risultati più recenti dello studio IMPROVE-IT rafforzano l’ipotesi LDL-C piuttosto che l’ipotesi dell’intensità della statina e suggeriscono che un LDL-C più vicino a 50 mg/dl è ancora meglio. Gli studi in corso stanno studiando l’effetto dell’aggiunta di un anticorpo monoclonale PCSK-9 alla terapia con statine (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab , Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk , The Evaluation of Bococizumab in Reducing the Occurrence of Major Cardiovascular Events in High Risk Subjects , SPIRE-2) per raggiungere livelli di LDL-C simili o inferiori.

Nonostante la crescente evidenza a sostegno di un approccio “lower-is-better” per le LDL-C, il trattamento con la sola terapia con statine potrebbe non essere sufficiente per raggiungere obiettivi o riduzioni percentuali ottimali delle LDL-C; IMPROVE-IT dimostra che l’aggiunta di ezetimibe a una statina è sicura ed efficace. Inoltre, sulla base di una recente analisi unica dello studio IMPROVE-IT, l’ezetimibe ha ridotto gli eventi cardiovascolari aggiuntivi e totali nel corso dello studio, non solo il primo evento che si verifica, come gli studi sono tradizionalmente progettati per valutare.5 Questo fornisce ai medici più dati per utilizzare con certezza l’ezetimibe nella loro pratica clinica quando è applicabile.

Ezetimibe riduce gli eventi cardiovascolari totali: Does It Matter?

La linea guida 2013 dell’American Heart Association e dell’American College of Cardiology (AHA/ACC) per il trattamento del colesterolo si è concentrata sulla riduzione del rischio di ASCVD attraverso l’abbassamento delle LDL-C.6 La linea guida ha sottolineato l’importanza della modifica dello stile di vita e della massimizzazione della terapia con statine, con attenzione all’aderenza, prima di aggiungere una terapia non a base di statine. Il gruppo di esperti ha dichiarato che le terapie non a base di statine sono una considerazione importante nei pazienti ad alto rischio quando si osserva un abbassamento dell’LDL-C inferiore al previsto. Quanto in basso possiamo andare con l’LDL-C? L’ezetimibe è sicuro? L’aggiunta di ezetimibe aiuta a proteggere i pazienti da eventi ASCVD ricorrenti o aggiuntivi? Queste domande sono state ora affrontate dallo studio IMPROVE-IT.

I ricercatori dello studio IMPROVE-IT hanno adottato un approccio analitico nuovo e clinicamente rilevante per comprendere ulteriormente l’impatto di ezetimibe sugli eventi clinici. L’analisi affronta il fatto che i pazienti con un primo evento cardiovascolare non fatale sono a rischio di sviluppare ulteriori eventi. A causa della lunga durata del follow-up in IMPROVE-IT, il 13% dei partecipanti ha avuto eventi cardiovascolari ricorrenti. Gli investigatori riferiscono ora che l’aggiunta di ezetimibe alla simvastatina riduce non solo i primi eventi cardiovascolari, ma anche gli eventi cardiovascolari aggiuntivi e totali durante l’intero periodo di studio (riduzioni del rischio relativo del 6%, 11% e 8%, rispettivamente) in correlazione con livelli di LDL-C più bassi e persistenti per tutto il periodo di studio.5

In altre parole, circa 11 eventi cardiovascolari totali (MI, ictus e rivascolarizzazioni) possono essere prevenuti per ogni 100 pazienti trattati per 10 anni con ezetimibe e simvastatina, che è essenzialmente il doppio del numero di primi eventi cardiovascolari prevenuti. Pertanto, fornire questi dati sugli eventi ricorrenti e totali aiuta i medici, gli assicuratori e i pazienti a comprendere meglio i benefici a lungo termine.

Ci sono costi legati agli eventi ricorrenti, compresi i costi del ricovero stesso, i nuovi farmaci, qualsiasi test di follow-up e ulteriori appuntamenti di controllo medico. Come tale, capire l’impatto di ezetimibe sugli eventi ricorrenti aiuta a ricavare stime migliori dei costi associati al rischio di morbilità e mortalità di un paziente nel prossimo decennio. I ricercatori dello studio IMPROVE-IT stanno studiando l’economia sanitaria della strategia ezetimibe-simvastatina, che ci fornirà maggiori informazioni sul suo rapporto costo-efficacia a livello di popolazione. È importante notare che l’ezetimibe generico è previsto per la fine di quest’anno.

Per ora, i medici possono prendere in considerazione l’ezetimibe nella gestione dei pazienti ad alto rischio che sono già in trattamento con una dose massima tollerata di una statina.

Conclusione

L’ezetimibe è un agente sicuro ed efficace per la riduzione delle LDL-C, in particolare nei pazienti ad alto rischio, come quelli post-ACS. I medici dispongono ora di prove cliniche randomizzate a sostegno della prescrizione di ezetimibe come agente aggiuntivo o terapia alternativa nei pazienti intolleranti alle statine o tra quelli con riduzioni subottimali delle LDL-C con la monoterapia con statine, in aggiunta alle modifiche dello stile di vita. Inoltre, fino a quando non saranno disponibili ulteriori prove, mirare ad una riduzione di almeno il 50% dei livelli di LDL-C e fino a circa un LDL-C di 50mg/dl sembra essere una strategia efficace e sicura per utilizzare l’ezetimibe nella nostra pratica clinica per migliorare gli esiti di ASCVD nelle persone con ACS recente.

L’analisi distintiva degli eventi cardiovascolari totali condotta da Murphy et al. nello studio IMPROVE-IT presenta un modello per gli studi sui risultati in corso e futuri, come gli studi sugli inibitori PCSK-9, che aiuterà i medici a prendere decisioni più informate sui farmaci emergenti potenzialmente efficaci.

1. Phan BAP, Dayspring TD, Toth PP. Terapia con ezetimibe: meccanismo d’azione e aggiornamento clinico. Vasc Health Risk Manag 2012;8:415-27.
2. Battagia A, Alberto D, Font M, Molteni D, Galvano A. Clinical efficacy and safety of Ezetimibe on major cardiovascular endpoint: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 2015;10:e0124587.
3. Ambegaonkar BM, Tipping D, Polis AB, Tomassini JE, Tershakovec AM. Raggiungere i livelli di lipidi obiettivo con ezetimibe più statina add-on o terapia switch rispetto al raddoppio della dose di statina. Un’analisi in pool. Atherosclerosis 2014;237:829-37.
4. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe aggiunto alla terapia con statine dopo sindromi coronariche acute. N Engl J Med 2015;372:2387-97.
5. Murphy SA, Cannon CP, Blazing MA, et al. Riduzione degli eventi cardiovascolari totali con Ezetimibe/Simvastatina post sindrome coronarica acuta. J Am Coll Cardiol 2016;67:353-61.
6. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;65(25 Pt B):2889-934.

Temi clinici: Sindromi coronariche acute, diabete e malattie cardiometaboliche, dislipidemia, cardiopatia valvolare, metabolismo lipidico, non statine, nuovi agenti, statine

Parole chiave: Sindrome coronarica acuta, Stenosi della valvola aortica, Aterosclerosi, Azetidine, Bile, Colesterolo, Colesterolo, Colesterolo dietetico, Colesterolo, LDL, Sistema enzimatico del citocromo P-450, Circolazione enteroepatica, Inibitori dell’idrossimetilglutaril-CoA riduttasi, intestino, piccolo, fegato, infarto miocardico, Pravastatina, rischio, comportamento di riduzione del rischio, Simvastatina, ictus

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