Epitelio polmonare

Epitelio

L’epitelio polmonare ha un ruolo importante nella difesa dell’ospite contro i microbi che passano attraverso la glottide e raggiungono le vie aeree e il parenchima di scambio dei gas. Le vie aeree di conduzione del tratto respiratorio inferiore sono rivestite da cellule epiteliali colonnari ciliate fino alle vie aeree terminali; queste cellule diventano non ciliate nei bronchioli respiratori. Al contrario, l’epitelio alveolare è costituito da cellule epiteliali appiattite di tipo I che formano la maggior parte della superficie alveolare e da cellule epiteliali cuboidali di tipo II che producono surfattante e proteine legate al surfattante e si proiettano nelle strutture subepiteliali dei polmoni. Il classico meccanismo di difesa antimicrobico nelle vie aeree di conduzione è il sistema mucociliare, che sposta i microbi depositati sulla superficie epiteliale delle vie aeree verso l’alto e fuori dai polmoni. Oltre a questo sistema di rimozione fisica, le vie aeree e l’epitelio alveolare partecipano attivamente alla difesa innata dei polmoni, con l’obiettivo principale di proteggere la superficie critica di scambio dei gas dall’invasione microbica.115 Il sistema mucociliare provvede alla rimozione di tutte le particelle che si depositano sull’epitelio delle vie aeree, e i tempi di clearance nella trachea e nelle vie aeree prossimali sono misurati in minuti (vedi Video 11-3

). Le ciglia sulla superficie epiteliale battono in onde coordinate, dirigendo il movimento delle particelle verso l’alto, verso la laringe. L’attivazione delle cellule epiteliali non è necessaria per un battito ciliare ottimale, sebbene la frequenza del battito possa essere accelerata dai β-agonisti e rallentata dagli oppiacei e da altri farmaci.116 Ulteriori informazioni sulla clearance mucociliare possono essere trovate nel Capitolo 11.

Il sistema mucociliare e i costituenti antimicrobici del fluido epiteliale delle vie aeree discussi nella sezione “Panoramica dei componenti dell’immunità innata polmonare” (vedi Tabella 12-1) possono essere considerati come difese costitutive dell’ospite, perché non dipendono da meccanismi specifici di riconoscimento microbico e non hanno bisogno di attivazione. Tuttavia, anche le vie aeree e l’epitelio alveolare partecipano ai meccanismi immunitari innati in quanto esprimono molecole di riconoscimento batterico (PRR) comuni alle cellule immunitarie innate e possono produrre una serie di mediatori proinfiammatori che reclutano i leucociti nelle vie aeree direttamente attraverso le pareti epiteliali delle vie aeree e alveolari. I prodotti batterici stimolano l’epitelio delle vie aeree a produrre segnali chemiotattici che reclutano cellule infiammatorie nelle vie aeree. Le citochine endogene stimolano anche le cellule epiteliali delle vie aeree e alveolari per amplificare la migrazione dei leucociti. L’LPS batterico stimola le cellule epiteliali ciliate delle vie aeree a produrre chemochine CXC e CC, che reclutano rispettivamente PMN e monociti nel lume delle vie aeree.117 Le cellule epiteliali delle vie aeree producono anche IL-1β, IL-6, IL-8, RANTES (regolato sull’attivazione, espresso e secreto dalle cellule T normali), fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF) e fattore di crescita trasformante-β (TGF-β).115 Come altre cellule coinvolte nell’immunità innata, le cellule epiteliali delle vie aeree producono citochine attraverso l’attivazione di fattori di trascrizione, tra cui il fattore nucleare-κB (NFκΒ), la proteina attivatrice-1 e il fattore nucleare interleuchina 6.118 È interessante notare che agenti ambientali non infettivi come l’ozono,119 l’amianto,120 le particelle di scarico diesel,121 e le particelle di inquinamento atmosferico122 portano all’attivazione di NFκΒ nelle cellule epiteliali delle vie aeree in condizioni sperimentali, che è tipicamente seguita dalla produzione e dal rilascio di IL-8. Le cellule epiteliali delle vie aeree riconoscono anche il DNA batterico non metilato tramite TLR9, portando all’attivazione di NFκΒ e alla produzione di IL-6, IL-8 e β2-defensina nelle vie aeree.123 A differenza delle cellule epiteliali delle vie aeree, le cellule epiteliali alveolari non rispondono direttamente all’LPS, ma producono chemochine in risposta al fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e all’IL-1β secreti dai macrofagi alveolari in risposta ai batteri o ai loro prodotti.

Il ruolo critico dell’epitelio polmonare nell’immunità innata e nella difesa microbica è stato sostenuto da studi che utilizzano topi transgenici. Quando un costrutto dominante negativo IκΒ è stato espresso nelle cellule epiteliali delle vie aeree distali dei topi, impedendo così l’attivazione di NFκΒ, il reclutamento dei PMN delle vie aeree in risposta a LPS inalato è stato compromesso.124 Questo risultato supporta l’importanza del riconoscimento batterico da parte delle cellule epiteliali delle vie aeree distali in vivo e mostra che le citochine derivate dall’epitelio prodotte dal percorso NFκΒ sono probabilmente altrettanto importanti delle citochine derivate dai macrofagi nel guidare le risposte infiammatorie innate nelle vie aeree e negli spazi alveolari. Hajjar e colleghi125 hanno creato chimere di midollo osseo in cui alle cellule mieloidi (leucociti) o non mieloidi (epiteliali) mancava Myd88, una molecola adattatore chiave necessaria per la segnalazione attraverso tutti i TLR tranne TLR3. Si è scoperto che la carenza non mieloide di Myd8 ha compromesso la clearance batterica più della carenza mieloide. In particolare, i topi privi di Myd8 (e quindi privi di segnalazione TLR) nelle cellule non mieloidi, comprese le vie aeree e l’epitelio alveolare, avevano una clearance notevolmente compromessa di P. aeruginosa, mentre i topi con o senza Myd8 nelle cellule mieloidi avevano una clearance batterica normale. Questo risultato sorprendente supporta ulteriormente il ruolo importante delle vie aeree e dell’epitelio alveolare nel riconoscimento e nella rimozione dei batteri dai polmoni, un ruolo che è forse equivalente a quello dei leucociti residenti e reclutati.

Le risposte immunitarie innate nell’epitelio delle vie aeree possono generare o influenzare le risposte adattative. Per esempio, il riconoscimento del β-(1,3)-glucano negli acari della polvere domestica stimola la produzione di CCL20, una chemochina che recluta i DC immaturi nelle vie aeree.126 L’epitelio delle vie aeree può influenzare direttamente la funzione dei DC polmonari, inducendo risposte adattative Th2 che si pensa siano importanti nella patogenesi dell’asma, e le risposte LPS nell’epitelio delle vie aeree sono coinvolte in alcune risposte cellulari Th2 guidate dai DC.127 Le cellule epiteliali delle vie aeree producono linfopoietina timica stromale, GM-CSF, IL-1β, IL-25, IL-33 e osteopontina, che attivano le DC.128

Un concetto emergente è che la stimolazione deliberata dell’immunità innata nelle vie aeree e negli spazi aerei produce un ampio miglioramento delle difese antimicrobiche. L’esposizione di topi a un estratto grezzo del batterio Haemophilus influenzae non tipizzabile tramite aerosol ha inizialmente stimolato l’immunità innata e poi ha protetto i topi dall’infezione letale con S. pneumoniae.129 Ciò era associato a una maggiore produzione di lisozima, lattoferrina e difensine nei polmoni. Allo stesso modo, l’esposizione a questo estratto batterico grezzo ha protetto i topi da S. aureus, P. aeruginosa e dal fungo Aspergillus fumigatus.130 Quindi la prestimolazione dei meccanismi immunitari innati nelle vie aeree e forse nell’epitelio alveolare migliora l’attività antimicrobica e la difesa dell’ospite dei polmoni contro una vasta gamma di batteri e funghi. L’implicazione è che la stimolazione deliberata a basso livello dell’immunità innata nei polmoni potrebbe essere usata come strategia protettiva; tuttavia, il riconoscimento emergente del ruolo importante dell’immunità innata epiteliale polmonare nello stimolare e regolare i meccanismi immunitari adattativi solleva la possibilità che una tale strategia possa avere effetti inaspettati.

Quindi i meccanismi immunitari innati nelle vie aeree stimolano le difese endogene aumentando la produzione di defensine delle vie aeree e di altri prodotti antimicrobici, stimolando il reclutamento di PMN e monociti nelle vie aeree per aumentare le difese antimicrobiche e preparando il terreno per le risposte immunitarie adattative mediate da DC e Th2 che potrebbero essere importanti nella patogenesi delle malattie polmonari allergiche.