I globuli rossi costituiscono la grande maggioranza delle cellule in circolazione nel corpo umano. La quantità di globuli rossi ha un’influenza sulla viscosità del sangue. La produzione di globuli rossi è sotto un controllo squisitamente sensibile. Qualsiasi perturbazione di questo sistema può portare ad un aumento della produzione di globuli rossi – l’eritrocitosi – con conseguente aumento della viscosità, con conseguenze cliniche.
Eritrocitosi
I globuli rossi costituiscono la grande maggioranza delle cellule in circolazione nel corpo umano. La quantità di globuli rossi ha un’influenza sulla viscosità del sangue. La produzione di globuli rossi è sotto un controllo squisitamente sensibile. Qualsiasi perturbazione di questo sistema può portare ad un aumento della produzione di globuli rossi – eritrocitosi – con conseguente aumento della viscosità, con conseguenze cliniche.
Eritrocitosi
Un’eritrocitosi assoluta è presente quando c’è un aumento della massa dei globuli rossi oltre il 125% di quella prevista per la massa corporea dell’individuo.1 Questo può essere misurato. Se il livello di ematocrito (Hct) è superiore a 0,60 in un maschio o a 0,56 in una femmina, è stato dimostrato che la massa di globuli rossi è aumentata, e si può presumere in questi casi che ci sia un’eritrocitosi assoluta. L’emoglobina (Hb) superiore a 18,5g/dl o l’Hct superiore a 0,52 in un maschio sono giudicati elevati e giustificano ulteriori indagini. Le cifre equivalenti per le femmine sono 16.5g/dl e 0.48. Questi numeri non sempre si traducono in un’eritrocitosi assoluta, come è stato dimostrato in uno studio comparativo,2 e può essere necessario misurare formalmente la massa dei globuli rossi per stabilire la presenza di un’eritrocitosi assoluta. I globuli rossi contengono emoglobina, che fornisce ossigeno ai tessuti. L’apporto di ossigeno ai tessuti è sotto stretto controllo e l’ormone prodotto in risposta all’ipossia è l’eritropoietina (EPO). L’EPO è prodotta principalmente dai reni. Qualsiasi caduta dei livelli di ossigeno nei tessuti nei reni provocherà un aumento della produzione di EPO e, di conseguenza, un’eritrocitosi.
Classificazione delle eritrocitosi
Quando si stabilisce un’eritrocitosi, è necessario cercare una causa. Un’eritrocitosi assoluta può essere classificata secondo la sua eziologia. Le eritrocitosi sono classificate come primarie se c’è un difetto intrinseco nelle cellule progenitrici eritroidi nel midollo osseo, o secondarie se l’aumento della massa di globuli rossi deriva da fattori esterni alle cellule progenitrici eritroidi (cioè l’aumento della produzione di EPO da qualsiasi causa, che guida la produzione di globuli rossi).
Le eritrocitosi primarie e secondarie possono essere suddivise in gruppi congeniti e acquisiti (vedi Tabella 1). Le eritrocitosi primarie avranno un livello di EPO inferiore alla norma, poiché il difetto intrinseco del progenitore è responsabile della produzione di globuli rossi, e la risposta fisiologica a questo è la depressione dei livelli di EPO. Nelle eritrocitosi secondarie, i livelli di EPO saranno normali (inappropriati per un’Hb elevata) o elevati, poiché l’EPO guida l’eritrocitosi.
Eritrocitosi primarie
Congenite primarie
Un’eritrocitosi congenita può sorgere a causa di mutazioni del recettore EPO. In circostanze fisiologiche normali, l’EPO si aggancia al suo recettore e si verifica una serie di eventi che portano alla trascrizione genica e all’aumento della produzione di globuli rossi. Questo processo si spegne dopo circa 30 minuti quando SHP-1 si lega al recettore e l’ulteriore produzione di globuli rossi si arresta. Le mutazioni del recettore dell’EPO portano al troncamento del recettore sopra il sito di legame per SHP-1, quindi il legame di SHP-1 non può avvenire, il recettore rimane nello stato ‘on’ e la produzione di globuli rossi continua. Almeno 14 mutazioni di questo tipo sono state descritte (riviste da Percy).3 La mutazione originale4 si è presentata in più di un’occasione indipendentemente.5
Primaria acquisita
La principale eritrocitosi primaria acquisita è la policitemia vera (PV). Questa nasce nel midollo osseo da un clone di cellule progenitrici, che mostrano una risposta potenziata alle citochine, e risulta in una maggiore produzione di globuli rossi e, frequentemente, anche di globuli bianchi e piastrine. Il clone ha una mutazione “gain-of-function” nell’esone 14 di JAK2, Val617Phe, che si traduce in una JAK2 costitutivamente attivata, in una maggiore segnalazione a valle e in una maggiore proliferazione cellulare.6-9 Una piccola minoranza di casi non ha la mutazione nell’esone-14 ma ha una varietà di mutazioni in una regione dell’esone-12 di JAK2.10 Questi pazienti tendono ad avere un fenotipo prevalentemente eritroide, e prima della scoperta delle mutazioni molti sarebbero stati descritti come affetti da eritrocitosi idiopatica.11 Sono stati definiti dei criteri diagnostici per la FV, che sono stati semplificati con la scoperta del marcatore clonale.12,13 La tabella 2 delinea gli attuali criteri diagnostici per la FV.
Eritrocitosi secondarie
Congenite secondarie
Esiste un percorso attentamente bilanciato che rileva e risponde ai livelli di ossigeno nel corpo umano. Questo percorso consiste in un certo numero di proteine:
– prolil idrossilasi (PHDs), che esistono in un certo numero di isoforme – PHD1, PHD2 e PHD3;
– fattore di ipossia-inducibile (HIF), costituito da una subunità alfa instabile e una subunità beta stabile; e
– la proteina soppressore del tumore von Hippel Lindau (VHL).
HIF-α ha anche tre isoforme: HIF-1α, HIF-2α e HIF-3α. In condizioni di tensione di ossigeno normale, l’ossigeno attiva i PHD, che a loro volta idrossilano HIF-α. Questo si lega a VHL, e HIF viene poi ubichinato e distrutto nel proteasoma. In condizioni di ipossia l’idrossilazione è ridotta, HIF-a sfugge alla degradazione, si associa alla subunità beta e si lega all’elemento trascrizionale enhancer 3′ del gene EPO. Si verifica quindi la regolazione della trascrizione di EPO e di un certo numero di altre proteine, con conseguente aumento della produzione di EPO. Le mutazioni nei geni per una qualsiasi di queste proteine risulterebbero in una proteina anormale, che non verrebbe distrutta in condizioni di normossia; questo porta ad un aumento dei livelli di HIF-α, che poi viaggia lungo la via ipossica, con conseguente aumento della produzione di EPO.
Un certo numero di mutazioni che risultano in proteine anormali sono state descritte in individui con eritrocitosi. Queste proteine hanno tutte dimostrato di avere una funzione anormale. Una mutazione nel gene PHD2, un cambiamento eterozigote C950G, è stato identificato in una famiglia con eritrocitosi.14 Un certo numero di altre mutazioni del gene associate all’eritrocitosi sono state identificate da allora (riviste in McMullin).15 Il difetto originale nella via di rilevamento dell’ossigeno è stato scoperto nella proteina VHL quando un’estesa parentela con eritrocitosi è stata scoperta nella zona Chuvash della Russia. Questi individui erano tutti omozigoti per una singola mutazione, C598T.16 Questa mutazione, e una serie di altre mutazioni eterozigoti composte di VHL, sono state ora descritte (riviste in McMullin).15 Un guadagno di funzione del gene HIF2A, G1609T, è stato descritto in tre generazioni della stessa famiglia con eritrocitosi.17 Ad oggi, sono stati descritti altri quattro cambiamenti di aminoacidi nella proteina associati all’eritrocitosi.15
Un’Hb ad alta affinità legherà strettamente l’ossigeno e lo rilascerà meno facilmente ai tessuti. Questo provocherà un’ipossia dei tessuti e un’eritrocitosi compensatoria. Sono state identificate più di 90 varianti di Hb e questa è una causa di eritrocitosi secondaria.18 Un’altra rara causa di eritrocitosi secondaria congenita è il deficit di bisfosfoglicerato mutasi, in cui una mutazione nel gene della bisfosfoglicerato mutasi porta a una diminuzione dei livelli dell’enzima, con conseguenti bassi livelli di 2,3 bisfosfoglicerato e un maggiore legame dell’ossigeno da parte dell’Hb, ipossia dei tessuti ed eritrocitosi.19
Secondariamente acquisita
Tutto ciò che porta all’aumento della produzione di EPO può produrre un’eritrocitosi. Questo può accadere quando c’è un’ipossia centrale dovuta a una malattia cardiaca o polmonare. L’ipossia locale dei reni porterà anche a un aumento della produzione di EPO e a una conseguente eritrocitosi. L’EPO può anche essere prodotta patologicamente. Questo è stato descritto in una varietà di tumori in cui l’EPO RNA è identificato nei tessuti tumorali in combinazione con un aumento dei livelli di EPO circolanti. La somministrazione iatrogena di farmaci può anche portare a un’eritrocitosi secondaria. Questo può essere fatto deliberatamente con EPO per aumentare i livelli di Hb e, quindi, le prestazioni nello sport. Si osserva anche con la somministrazione di androgeni. Le cause dell’eritrocitosi secondaria acquisita sono elencate nella tabella 1.
Eritrocitosi idiopatica
Rimane un piccolo gruppo di pazienti che non hanno una causa identificata per la loro eritrocitosi e sono di conseguenza diagnosticati con eritrocitosi idiopatica. Probabili processi patologici per ulteriori indagini possono essere identificati sulla base dei livelli di EPO, ma in molti non è identificabile alcuna causa.
Percorso di indagine
Una volta che l’eritrocitosi è stata stabilita da test ripetuti e dalla misurazione della massa dei globuli rossi, se necessario, è essenziale fare un’anamnesi completa e un esame fisico completo. Ogni possibile diagnosi dovrebbe essere esplorata, per esempio indagini respiratorie in un individuo con una storia di malattia respiratoria. Nei casi in cui la causa dell’eritrocitosi non è chiara, un primo passo per ulteriori indagini sarebbe quello di misurare il livello di EPO. Questo divide gli individui in due gruppi: quelli con livelli bassi o assenti, che possono avere un difetto nella via di segnalazione EPO, e quelli con livelli inappropriatamente normali o elevati, in cui una fonte di EPO deve essere ricercata. Ciò include l’indagine della via di rilevamento dell’ossigeno (vedi Figura 1).
Gestione
Per i pazienti con PV ci sono linee guida usate nella pratica per la loro gestione.20 Queste includono l’aspirina per tutti coloro che possono tollerarla, la venesizzazione fino a un livello di Hct di 0,45 e agenti per ridurre la conta delle cellule, in base all’età, alle complicazioni e ai sintomi. La proteina mutante JAK2 fornisce un bersaglio specifico per la terapia e diversi agenti sono in fase di sviluppo. Gli studi clinici diretti a questa proteina probabilmente si aggiungeranno all’armamentario terapeutico per la PV in futuro.21
In molte delle altre eritrocitosi secondarie, come quelle dovute a malattie cardiache o respiratorie, ci sono prove limitate per guidare la gestione e considerare quando la resezione venosa può essere appropriata, e a quale livello specifico di Hct. È necessario uno stretto collegamento con specialisti specifici, come i cardiologi pediatrici.20
Eventi clinici
In molte delle eritrocitosi congenite descritte più recentemente e nell’eritrocitosi idiopatica, c’è una scarsità di prove sulle conseguenze cliniche e sulla gestione efficace. Il gruppo più grande in cui sono state studiate le conseguenze cliniche delle eritrocitosi è quello con la mutazione VHL C598T in Chuvashia, Russia. Un gruppo di omozigoti con questa mutazione aveva una sopravvivenza mediana più bassa rispetto ai controlli non affetti, e l’aumento della mortalità era dovuto a eventi tromboembolici.22 Negli altri difetti riportati della via di rilevamento dell’ossigeno, c’è un piccolo numero di rapporti in famiglie di individui che presentano gravi eventi trombotici in giovane età.15 Questo suggerisce, ma non prova, che l’aumento dei livelli di Hct con l’eritrocitosi che causa un aumento della viscosità può portare ad un aumento della morbilità e della mortalità; in quanto tale, la riduzione dei livelli di Hct mediante venesizzazione potrebbe essere di beneficio.
Venesizzazione
La venesizzazione può essere una misura terapeutica per quelli con eritrocitosi congenita o idiopatica. Deve essere considerata su una base paziente per paziente se è probabile che sia una misura terapeutica necessaria e benefica. È necessario prendere in considerazione tutti i sintomi del paziente, l’anamnesi precedente e, se disponibile, l’anamnesi nei membri della famiglia colpiti in modo simile. Se viene intrapresa la resezione, è necessario anche un livello di Hct terapeutico target. L’unico obiettivo basato sull’evidenza per l’Hct è 0,45, l’obiettivo consigliato per i pazienti con PV sulla base di uno studio retrospettivo che ha dimostrato che l’incidenza di eventi tromboembolici aumentava se l’Hct era superiore a questo cut-off.23 Questo obiettivo sarebbe molto difficile da raggiungere nei pazienti con eritrocitosi congenita e potrebbe non essere di alcun beneficio. Un obiettivo di 0,50 è più raggiungibile in coloro in cui viene intrapreso un programma di venesizzazione.
Aspirina
In PV la somministrazione di aspirina a basso dosaggio ha dimostrato di essere benefica, con un’incidenza significativamente ridotta di eventi tromboembolici nei soggetti in terapia nello studio European Collaboration on Low Dose Aspirin (ECLAP).24 Tranne che in quelli con una specifica controindicazione, questa è una terapia relativamente sicura e dovrebbe essere considerata in quelli con eritrocitosi, poiché è un modo a basso rischio di ridurre potenzialmente la possibilità di eventi tromboembolici.
Conclusione
Un’eritrocitosi può derivare da cause primarie e secondarie. L’indagine dovrebbe essere diretta dal livello di EPO, e può quindi esplorare la segnalazione di EPO in quelli con bassi livelli di EPO o l’indagine di rilevamento di ossigeno in quelli con livelli normali o elevati. La gestione è diretta dalla causa primaria dell’eritrocitosi. Nelle eritrocitosi congenite, è necessario prendere in considerazione la venesectomia (ad un livello di Hct raggiungibile) e la somministrazione di aspirina a basso dosaggio. Ci sono poche prove disponibili per sostenere le decisioni di gestione in questo gruppo. ■
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