Edgar Engleman
Il diabete di tipo 2 ha probabilmente le sue radici in una reazione autoimmune nel profondo del corpo, secondo i ricercatori della Stanford University School of Medicine e dell’Università di Toronto. La scoperta, insieme a uno studio simile dello stesso gruppo nel 2009, fa entrare il disturbo in una categoria completamente nuova e inaspettata che apre la porta a nuove potenziali terapie.
Una possibile terapia che si è dimostrata efficace nei topi di laboratorio, un anticorpo chiamato anti-CD20, è già approvato per l’uso negli esseri umani per trattare alcuni tumori del sangue e malattie autoimmuni, anche se i ricercatori dicono che sono necessari ulteriori studi per determinare se potrebbe funzionare contro il diabete negli esseri umani.
“Siamo nel processo di ridefinizione di una delle malattie più comuni in America come una malattia autoimmune, piuttosto che una malattia puramente metabolica”, ha detto Daniel Winer, MD, un ex borsista post-dottorato nel laboratorio del professore di patologia di Stanford Edgar Engleman, MD. “Questo lavoro cambierà il modo in cui le persone pensano all’obesità e probabilmente avrà un impatto sulla medicina per gli anni a venire, dato che i medici iniziano a spostare la loro attenzione sui trattamenti immunomodulanti per il diabete di tipo 2.”
Quasi tutti i farmaci per il diabete di tipo 2 commercializzati oggi sono progettati per controllare gli alti livelli di zucchero nel sangue di un paziente – un sintomo dell’incapacità del corpo di rispondere correttamente all’insulina. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che l’anti-CD20, che prende di mira ed elimina le cellule B mature, potrebbe impedire completamente lo sviluppo del diabete di tipo 2 nei topi di laboratorio inclini a questo disturbo e ripristinare i loro livelli di zucchero nel sangue alla normalità. I ricercatori ritengono che la resistenza all’insulina nasce quando le cellule B e altre cellule immunitarie reagiscono contro i tessuti dell’organismo.
La controparte umana di anti-CD20, chiamata rituximab, è venduta con i nomi commerciali Rituxan e MabThera.
La ricerca è stata pubblicata online il 17 aprile su Nature Medicine. Engleman, che dirige il Blood Center di Stanford ed è membro dello Stanford Cancer Center, è l’autore senior della ricerca. Winer è uno dei tre co-first authors; gli altri sono suo fratello gemello Shawn Winer, MD, PhD, dell’Hospital for Sick Children presso l’Università di Toronto; e Stanford ricerca associato Lei Shen, MD, PhD. Daniel Winer è ora un patologo endocrino presso l’University Health Network dell’Università di Toronto.
Daniel Winer (a sinistra) e Shawn Winer hanno collaborato alla ricerca che mostra che il diabete di tipo 2 può essere una malattia autoimmune.
I risultati confondono le linee tra il diabete di tipo 2 (che è stato pensato per essere principalmente una malattia metabolica) e il diabete di tipo 1 (o giovanile). Il diabete di tipo 2 si verifica quando i tessuti di una persona diventano progressivamente resistenti all’insulina, un ormone necessario al corpo per metabolizzare correttamente il glucosio alimentare. Il diabete di tipo 1 si verifica quando il sistema immunitario attacca e distrugge le cellule che producono insulina nel pancreas.
La causa principale della resistenza all’insulina nel diabete di tipo 2 non è nota, ma è associata all’obesità e può correre in famiglia. Diversi anni fa, Daniel e Shawn Winer hanno iniziato a ipotizzare che diversi tipi di cellule immunitarie, comprese le cellule T e le cellule B, possono causare l’infiammazione nel tessuto grasso che circonda e ammortizza gli organi del corpo. Questa infiammazione si verifica nei topi alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi e calorie, quando le cellule di grasso in rapida crescita superano il loro apporto di sangue e cominciano a morire. Le cellule morenti vomitano il loro contenuto e le cellule del sistema immunitario chiamate macrofagi sono chiamate a ripulire il casino.
“Questa reazione immunitaria provoca il caos nel tessuto grasso”, ha detto Engleman, “e abbiamo scoperto che coinvolge altre due cellule del sistema immunitario – le cellule T e le cellule B – oltre ai macrofagi”. L’assalto risultante da parte del sistema immunitario inibisce la capacità delle cellule grasse rimanenti di rispondere all’insulina e provoca la dispersione degli acidi grassi nel sangue. Questo mette in moto una cascata fisiologica che porta alla malattia del fegato grasso, colesterolo alto, pressione alta e ulteriore resistenza all’insulina in tutto il corpo.
Per testare la loro teoria, i ricercatori hanno studiato l’effetto del blocco di questa risposta immunitaria precoce all’infiammazione in topi di laboratorio alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi e calorie. Senza trattamento, dopo diverse settimane di dieta i topi hanno cominciato a diventare obesi e i loro livelli di zucchero nel sangue hanno cominciato a salire. Nel lavoro del 2009, pubblicato anche in Nature Medicine (di cui Shawn Winer era il primo autore), i ricercatori hanno dimostrato che bloccando l’azione delle cellule T che causano la malattia potrebbe impedire ai topi di continuare a sviluppare il diabete. Nel lavoro attuale, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione alle cellule B.
Lei Shen
“La cosa interessante delle cellule B è che, oltre a stimolare le cellule T, producono anche anticorpi, che possono avere effetti di vasta portata”, ha detto Shawn Winer. “Gli anticorpi sono tipicamente coinvolti nella protezione del corpo dalle infezioni, ma possono anche causare malattie.”
I ricercatori hanno scoperto che i topi geneticamente modificati per mancare di cellule B erano protetti dallo sviluppo di resistenza all’insulina anche quando crescevano obesi con una dieta ad alto contenuto di grassi. Tuttavia, iniettando questi topi con cellule B o anticorpi purificati da topi obesi e insulino-resistenti, hanno significativamente compromesso la loro capacità di metabolizzare il glucosio e hanno causato l’aumento dei loro livelli di insulina a digiuno.
E’ chiaro che gli anticorpi hanno un ruolo significativo nella resistenza all’insulina nei topi. Ma che dire delle persone? Per scoprirlo, i ricercatori hanno studiato 32 persone in sovrappeso, di pari età e peso, che differivano solo per la loro sensibilità all’insulina.
“Siamo stati in grado di dimostrare che le persone con resistenza all’insulina fanno anticorpi contro un gruppo selezionato delle loro stesse proteine”, ha detto Engleman. “Al contrario, le persone ugualmente in sovrappeso che non sono insulino-resistenti non esprimono questi anticorpi.”
“È altamente suggestivo che il corpo prende di mira le proprie proteine come parte dello sviluppo dell’insulino-resistenza”, ha detto Daniel Winer. “Collega davvero il concetto di resistenza all’insulina all’autoimmunità. Al contrario, se potessimo identificare un pannello di anticorpi che potrebbero proteggere dallo sviluppo della resistenza all’insulina, potremmo iniziare a pensare a un vaccino per prevenire il diabete di tipo 2”. I vaccini potrebbero essere utilizzati per indurre l’espressione di anticorpi e risposte immunitarie protettive, piuttosto che dannose, crede Winer.
Infine, i ricercatori hanno testato l’effetto dell’anticorpo anti-CD20 nei topi nutriti con la dieta ad alto contenuto di grassi per sei settimane. Come la sua controparte approvata dalla FDA, Rituximab, l’anticorpo anti-CD20 del topo si aggancia alle cellule B mature e le punta alla distruzione. I ricercatori hanno scoperto che i topi trattati con anti-CD20 hanno mostrato miglioramenti significativi nella loro capacità di metabolizzare il glucosio e nei loro livelli di insulina a digiuno. Un trattamento è durato per circa 40 giorni, quando un nuovo raccolto di cellule B era maturato e i topi hanno iniziato a sviluppare nuovamente la resistenza all’insulina.
Nonostante l’efficacia del trattamento nei topi, i ricercatori mettono in guardia dal presumere che il rituximab funzionerà negli esseri umani con diabete di tipo 2 stabilito.
“Questi animali erano ancora nella fase di sviluppo della malattia”, ha detto Engleman, “e finché non avremo fatto i test clinici per valutare questo approccio negli esseri umani, non possiamo trarre alcuna conclusione. Ma i nostri risultati certamente suggeriscono fortemente che la modulazione immunitaria dovrebbe essere considerata come una potenziale terapia umana. Fino ad allora, tuttavia, la dieta e l’esercizio fisico sono ancora i modi migliori per prevenire il diabete di tipo 2 negli esseri umani.”
Altri ricercatori di Stanford coinvolti nello studio includono gli studenti laureati Mike Alonso, Matt Davidson, Hweixian Leong e Justin Kenkel; studiosi post-dottorato Persis Wadia, PhD, e Maria Caimol, MD; socio di ricerca Alec Glassford; assistente professore di medicina Tracey McLaughlin, MD; e assistente professore di medicina David Miklos, MD.
La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health. Daniel e Shawn Winer, insieme all’Università di Stanford e all’Hospital for Sick Children di Toronto, hanno depositato domande di brevetto congiunte sull’uso di agenti modulanti le cellule B e gli anticorpi per il trattamento dell’insulino-resistenza e sui test diagnostici degli autoanticorpi per la gestione dell’insulino-resistenza.
Informazioni sui Dipartimenti di Patologia e di Medicina di Stanford, che hanno anche sostenuto il lavoro, sono disponibili su http://pathology.stanford.edu/ e http://medicine.stanford.edu/.
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