Demoni di ferro: Le cellule tumorali nel fluido cerebrale e spinale sopravvivono monopolizzando un nutriente

Il cancro che si diffonde al fluido e ai tessuti che circondano il cervello e il midollo spinale può avere effetti devastanti. La condizione, chiamata metastasi leptomeningee, può causare dolore, convulsioni, difficoltà di pensiero e perdita di controllo muscolare, intestinale e vescicale. Negli ultimi 20 anni, è diventato più comune perché le persone vivono più a lungo dopo il trattamento dei loro tumori primari.

I trattamenti attuali per le metastasi leptomeningee sono la chemioterapia e la radioterapia, ma nessuno dei due è molto efficace nel distruggere le cellule tumorali. Una ragione è che questo fluido, chiamato liquido cerebrospinale (CSF), è in gran parte sigillato dal resto del corpo da una stretta barriera. Normalmente questa barriera protegge il cervello e il midollo spinale, ma quando le cellule cancerose riescono a invadere lo spazio, è difficile che trattamenti come la chemioterapia possano penetrare. La radioterapia è difficile da somministrare senza danneggiare il midollo spinale o le funzioni cerebrali.

Inoltre, i medici sono rimasti perplessi su come le cellule tumorali crescono nel CSF. C’è una scarsità di ferro nell’area su cui le cellule tumorali fanno affidamento per sostenere la loro crescita. È stato un po’ un mistero come le cellule sopravvivano in questo ambiente sterile – sembrano sfidare le probabilità e non hanno alcun punto debole evidente a cui mirare.

Ora un team di ricercatori del Memorial Sloan Kettering guidato dalla neuro-oncologa Adrienne Boire potrebbe aver trovato il potere segreto delle cellule tumorali: si riprogrammano per divorare tutto il ferro vicino. Accaparrandosi questo nutriente, le cellule tumorali si assicurano di rimanere in vita e di crescere mentre altre cellule – in particolare le cellule immunitarie che sono entrate nello stesso spazio – vengono lasciate a corto.

“È una soluzione elegante da parte della cellula tumorale”, dice il dottor Boire. “È una biologia davvero unica che permette loro di vincere la competizione”. I ricercatori hanno pubblicato la loro scoperta il 16 luglio su Science. Dicono che la scoperta indica anche una possibile strategia per il trattamento.

Genomic Toolbox

Per studiare come le cellule tumorali sopravvivono nel CSF, i ricercatori hanno analizzato campioni di fluido prelevati da cinque pazienti con metastasi leptomeningee. Hanno collaborato con il laboratorio di Dana Pe’er per condurre un test chiamato sequenziamento dell’RNA delle cellule tumorali nel fluido.

L’analisi ha rivelato che le cellule tumorali aumentano la loro attività di un gene chiamato Lipocalin-2. La proteina prodotta da questo gene lega il ferro. Anche le cellule immunitarie usano questa proteina quando combattono i batteri. Ma nel CSF, le cellule tumorali aumentano i loro livelli di proteina Lipocalin-2 per superare le cellule immunitarie per il ferro nei dintorni. È come creare un magnete più forte delle cellule immunitarie per raccogliere più graffette.

“È nefasto, il modo in cui le cellule tumorali sfruttano la Lipocalina-2 per ottenere un vantaggio sulle cellule immunitarie”, spiega il dottor Boire. La cellula cancerosa può guardare attraverso il suo genoma – l’intero set di DNA – e schierare i geni che le danno un vantaggio critico di sopravvivenza. Le cellule immunitarie nel CSF, al contrario, sono ostacolate. Non hanno la capacità delle cellule tumorali di accedere a diverse parti della cassetta degli attrezzi genomica.

Sapere che il ferro gioca un ruolo chiave nella metastasi leptomeningea ha portato i ricercatori alla loro prossima domanda: E se si potesse tagliare l’accesso al ferro e far morire di fame le cellule tumorali? In modelli di topo per la malattia, hanno testato se il ferro potrebbe essere legato con composti chimici chiamati chelanti del ferro. Hanno consegnato i chelanti direttamente nel fluido spinale. Come si sperava, questo ha rallentato la crescita delle cellule tumorali.

“Mi ricorda di quando due bambini stanno lottando per un giocattolo, e il genitore dice, ‘Questo è tutto – lo sto portando via. Nessuno lo prende”, dice il dottor Boire.

È nefasto, il modo in cui le cellule tumorali sfruttano la lipocalina-2 per ottenere un vantaggio sulle cellule immunitarie.

Domande più ampie

I ricercatori stanno lavorando per portare questa terapia ad una sperimentazione clinica. Pensano che il trattamento sarà sicuro se i chelanti non sfuggono al CSF. “Quando il cancro entra nel CSF, è sigillato nel suo ecosistema, ed è per questo che è difficile da trattare. Ma se si possono consegnare i farmaci in quello spazio, i trattamenti non vanno da nessun’altra parte, quindi gli effetti collaterali sono limitati.”

Il dottor Boire dice che la scoperta solleva anche domande intriganti sul perché le cellule immunitarie possono comportarsi in modo diverso intorno al cervello e al midollo spinale. Normalmente, le cellule immunitarie possono produrre Lipocalin-2 e competere per il ferro, quindi qualcosa le sta disabilitando.

“Se lo scopriamo, potremmo eventualmente aiutare i pazienti con tumori del sistema nervoso centrale a beneficiare delle terapie immunitarie, che spesso non funzionano nel sistema nervoso per ragioni che non capiamo”, dice il dottor Boire. “Questo è potenzialmente importante per la ricerca sul cancro e la biologia del cancro. È così che va la scienza – stai guardando in una direzione e poi scopri un angolo di qualcosa che è davvero interessante.”