Capire il trattamento con inibitori ALK del cancro al polmone ALK positivo

del Dr. C.H. Weaver M.D. aggiornato al 5/2020

Circa il 5% di tutti i NSCLC hanno una mutazione identificata chiamata mutazione anaplastic lymphoma kinase (ALK). La mutazione ALK è responsabile dell’inizio e della guida della crescita del cancro. Gli individui con cancro ai polmoni ALK+ tendono ad essere non fumatori o ex fumatori leggeri; più giovani, e sono un tipo di NSCLC chiamato adenocarcinoma (basato sulle cellule interessate). ALK + NSCLC tende a rispondere male ai regimi di chemioterapia standard.

Sono disponibili diversi farmaci antitumorali di precisione che mirano alle variazioni della mutazione ALK e producono risposte anticancro significative tra i tumori che risultano positivi ai riarrangiamenti ALK.

Xalkori è stato il primo farmaco approvato come trattamento per ALK + NSCLC. Tuttavia, i pazienti NSCLC ALK-positivi hanno spesso una recidiva del cancro dopo il trattamento con Xalkori, quindi i ricercatori si sono concentrati sullo sviluppo di nuovi farmaci di precisione per questo gruppo di pazienti.

Sono stati sviluppati diversi farmaci di precisione per il trattamento del NSCLC ALK positivo e questi farmaci sembrano più efficaci della chemioterapia tradizionale.(1-19)

• Zykadia® (ceritinib)
• Alecensa (alectinib)
• Xalkori (crizotinib)
• Alunbrig (brigatinib)
• Lorbrena (lorlatinib)

Alcensa (alectinib)

Alcensa è stato approvato per il trattamento dei pazienti con la mutazione driver ALK nel NSCLC nel dicembre 2015 sulla base di una ricerca che ha dimostrato che il 38% – 44% dei pazienti intolleranti a Xalkori o che non hanno risposto al trattamento con Alcensa. Di interesse 81% dei pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale ha risposto più a lungo al trattamento Alcensa rispetto a Xalkori.(3)

Alcensa è l’attuale standard di cura per il trattamento iniziale dei pazienti con cancro del polmone ALK-positivo. (3-7) Alcensa fornisce un miglioramento dei sintomi più lungo rispetto a Xalkori nel carcinoma polmonare ALK-positivo e migliora la sopravvivenza libera da progressione e ritarda il tempo di progressione del SNC se confrontato direttamente con Xalkori. Lo studio clinico di fase 3 ALEX ha confrontato direttamente Alcensa con Xalkori come trattamento iniziale per i pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo. Alcensa aveva meno effetti collaterali, ritardava la progressione del cancro e riduceva il tempo di progressione del cancro nel cervello. I pazienti trattati con Alcensa sono sopravvissuti in media 35 mesi senza progressione del cancro rispetto a soli 11 mesi con Xalkori. (18)

Alcensa ha un profilo di tossicità migliore dello Xalkori. Meno pazienti trattati con Alcensa riportano un peggioramento clinicamente significativo dei sintomi legati al trattamento come diarrea, neuropatia periferica, costipazione, disfagia, perdita di appetito e nausea/vomito.

Alecensa è superiore a Xalkori nel NSCLC ALK positivo che coinvolge il cervello

I risultati di due studi clinici separati che hanno confrontato Alecensa® con Xalkori presentati alla Società Europea di Oncologia Medica hanno dimostrato che Alecensa® è superiore nel trattamento del NSCLC che si è diffuso al cervello nel NSCLC positivo al gene ALK.

I risultati dello studio ALUR, così come un’analisi secondaria dello studio ALEX, hanno entrambi dimostrato che Alecensa può ridurre significativamente la progressione del SNC nel NSCLC sia in prima linea che in seconda linea.(1,2)

Lo studio clinico ALUR ha riportato che su 107 pazienti NSCLC ALK+ la cui malattia era progredita dopo un precedente trattamento combinato di prima linea con chemioterapia a base di platino e Xalkori. Il tasso di risposta globale del SNC era del 54,2% in quelli trattati con Alecensa rispetto a zero per quelli trattati con la chemioterapia. Alecensa ha ritardato la progressione del cancro di 9,6 mesi rispetto a 1,4 mesi per Xalxori.(5)

Zykadia®

Approvato per il NSCLC ALK positivo di prima linea

Zykadia è un inibitore selettivo orale di ALK, un gene che può fondersi con altri per formare una “proteina di fusione” anormale che promuove lo sviluppo e la crescita di alcuni tumori nei tumori, compreso il NSCLC. La FDA statunitense ha approvato l’uso esteso di Zykadia® per includere il trattamento di prima linea dei pazienti con NSCLC i cui tumori sono ALK-positivi.(8-10)

L’approvazione di Zykadia si basa sui risultati dello studio clinico ASCEND-4. ASCEND-4 ha confrontato Zykadia con la chemioterapia standard, incluso il mantenimento, in pazienti adulti con NSCLC avanzato ALK-positivo in stadio IIIB o IV che non avevano ricevuto alcuna terapia precedente per la loro malattia avanzata. I pazienti hanno ricevuto Zykadia o la chemioterapia standard con doppietta al platino a base di pemetrexed seguita da mantenimento con pemetrexed e sono stati confrontati direttamente.

Di 376 pazienti, 189 (59 con metastasi al cervello) sono stati trattati con Zykadia e 187 (62 con metastasi al cervello) con chemioterapia. I pazienti trattati con Zykadia di prima linea hanno avuto un tempo mediano alla progressione del cancro di 16,6 mesi, rispetto a 8,1 mesi per i pazienti trattati con la chemioterapia standard di prima linea pemetrexed-platino con mantenimento di pemetrexed. Il tasso complessivo di risposta intracranica nei pazienti con metastasi cerebrali misurabili è stato del 57% per i pazienti trattati con Zykadia, rispetto al 22% dei pazienti trattati con la chemioterapia. I pazienti senza metastasi cerebrali che hanno ricevuto Zykadia hanno sperimentato un tempo medio alla progressione del cancro di 26,3 mesi rispetto agli 8,3 mesi tra i pazienti trattati con la chemioterapia.(1,3)

Lorbrena (lorlatinib)

Lorbrena è un farmaco orale di terza generazione che blocca la proteina prodotta dal gene ALK anormale. L’approvazione di Lorbrena si è basata su un sottogruppo di 215 pazienti con NSCLC metastatico ALK-positivo, precedentemente trattati con uno o più inibitori della chinasi ALK. Il tasso di risposta globale al trattamento con Lorbrena è stato del 48%, con il 4% di risposte complete e il 44% di risposte parziali. La durata mediana stimata della risposta è stata di 12,5 mesi. Inoltre, è stato riportato un tasso di risposta del 60% tra i pazienti con lesioni intracraniche misurabili e la durata mediana della risposta in questi pazienti è stata di 19,5 mesi.(11,12) Per saperne di più….

Alunbrig (brigatinib)

Il 22 maggio 2020, la FDA statunitense ha approvato Alunbrig per il trattamento del NSCLC metastatico ALK-positivo sulla base dei risultati di efficacia dello studio clinico ALTA 1L, in cui i pazienti con NSCLC confermato ALK-positivo, che non avevano ricevuto una precedente terapia ALK-targeting, sono stati trattati con Alunbrig per via orale una volta al giorno o Xalkori per via orale due volte al giorno e confrontati direttamente.

I pazienti trattati con Alunbrig sono sopravvissuti in media 24 mesi senza progressione del cancro rispetto agli 11 mesi di quelli che hanno ricevuto Xalkori. Gli effetti collaterali più comuni sono stati diarrea, affaticamento, nausea, eruzione cutanea, tosse, mialgia, mal di testa, ipertensione e vomito.

L’inibitore ALK Alunbrig a dosi più alte migliora gli esiti

Ridurre la dose dell’inibitore ALK Alunbrig ha migliorato gli esiti nei pazienti con NSCLC refrattario allo Xalkori secondo uno studio pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

Nello studio attuale i pazienti che hanno iniziato il trattamento a 90 mg/giorno e hanno avuto la loro dose gradualmente aumentata a 180 mg/giorno hanno sperimentato un tasso di risposta migliore (54% contro 45%) e questo si è tradotto in un ritardo nella progressione del cancro e una sopravvivenza prolungata. È importante notare che questi risultati migliori si sono verificati con limitati effetti collaterali aggiuntivi.

Dosi più elevate di farmaci chemioterapici spesso uccidono più cellule tumorali che dosi inferiori. Quando dosi più alte di terapia uccidono più cancro di dosi più basse, i medici dicono che c’è un “effetto dose-risposta”. Ulteriori studi clinici successivi all’approvazione della FDA vengono eseguiti per perfezionare i regimi di dosaggio e le combinazioni di farmaci.(13)

AP26113 attivo nel NSCLC con metastasi cerebrali

Il nuovo agente mirato AP26113 mostra una forte attività antitumorale nei pazienti con NSCLC resistenti allo Xalkori® e nei pazienti Xalkori-naïve.

AP26113 è un nuovo agente mirato noto come inibitore della tirosin-chinasi. Inibisce potentemente le forme attivate mutanti di ALK e del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFRm), ma non inibisce l’EGFR nativo.

I ricercatori hanno condotto uno studio multicentrico in aperto di fase 1/2 con individuazione della dose di AP26113 in pazienti ALK positivi e hanno determinato che AP26113 era generalmente ben tollerato. Una risposta obiettiva è stata osservata in 22 (65%) di 34 pazienti NSCLC ALK-positivi. Il tasso di risposta nei pazienti precedentemente trattati con Xalkori è stato del 61%; tutti e tre i pazienti Xalkori-naive hanno risposto (100%), uno con una risposta completa. Otto di 10 pazienti (80%) con metastasi cerebrali preesistenti hanno avuto prove radiografiche di regressione, e sono stati riportati miglioramenti continui che durano più di 40 settimane.

I ricercatori notano che i dati sono immaturi, ma l’80% dei pazienti rimane in terapia dopo sei mesi e c’è una risposta marcata nelle metastasi cerebrali.(15)

Ensartinib (X-396)

Ensartinib è un inibitore ALK di nuova generazione con un’elevata attività contro una vasta gamma di mutazioni ALK resistenti a crizotinib e metastasi del SNC. I risultati clinici dimostrano che Ensartinib è ben tollerato e ha un’attività antitumorale nei pazienti con NSCLC positivo per ALK.

I risultati sono stati inizialmente presentati da uno studio di fase 1 con valutazione della dose-escalation in pazienti con tumori solidi avanzati. Il gruppo di pazienti NSCLC era composto da pazienti ALK-positivi (n=18) che erano o Xalkori® (crizotinib) naïve (n=5) o Xalkori-resistenti (n=13). Tra gli 11 pazienti ALK positivi valutabili per la risposta, 6 pazienti hanno avuto una risposta parziale (55%) e 2 hanno avuto una malattia stabile (18%). Dei tre pazienti con malattia progressiva, è stata osservata anche una resistenza acquisita all’attività antitumorale di Xalkori.

In uno studio più ampio 156 pazienti con NSCLC ALK-positivo in stadio IIIb o IV che erano progrediti con la terapia con crizotinib hanno ricevuto almeno 1 dose di Ensartinib – il 52% di questi pazienti ha avuto una risposta oggettiva. Ensartinib ha mostrato un’efficacia confermata tra i pazienti che ospitano alcune mutazioni comuni resistenti a ceritinib (F1174L/V o C1156Y) o mutazioni resistenti ad alectinib (I1171T/S).

Il profilo di sicurezza clinica di Ensartinib è finora favorevole e diverso dagli altri inibitori ALK. Questo e altri studi sono in corso per determinare meglio quale ruolo avrà nella gestione del NSCLC. Ensartinib è attualmente disponibile solo attraverso la partecipazione a studi clinici.(16,19)

Xalkori (crizotinib)

L'”inibitore” di ALK Xalkori™ è stato determinato per essere più vantaggioso della chemioterapia per alcuni individui con cancro al polmone ALK positivo. La ricerca pubblicata sul New England Journal of Medicine è stata responsabile della graduale sostituzione della chemioterapia con i farmaci di precisione contro il cancro ALK inibitori.

Lo studio clinico ha coinvolto 343 pazienti NSCLC con ALK iperattivo che sono stati divisi in due gruppi e i risultati del loro trattamento direttamente confrontati. Un gruppo ha ricevuto Xalkori™ e l’altro gruppo è stato trattato con un regime di chemioterapia standard a base di pemetrexed e carboplatino o cisplatino.

In media, gli individui trattati con Xalkori™ hanno avuto il controllo del loro cancro per quasi 11 mesi rispetto a soli 7 mesi per quelli che hanno ricevuto il regime di trattamento chemioterapico. I pazienti trattati con Xalkori™ hanno anche sperimentato una maggiore riduzione dei sintomi legati al loro cancro e una migliore qualità della vita.

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1. N Engl J Med. 2017 Jun 6. doi: 10.1056/NEJMoa1704795.
2. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al: Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2014; 370: 1189-1197.
3. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alcensa versus Xalkori in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838. doi: 10.1056/NEJMoa1704795.
4. news.cancerconnect.com/alecensa-superior-xalkori-treatment-lung-cancer/
5. Abstract 138PD_PR “Patient-reported outcomes (PROs) in ALEX: A phase III study of Alcensa (ALEC) vs Xalkori (CRIZ) in non-small-cell lung cancer (NSCLC)” presentato da Maurice Pérol durante la sessione Poster Discussion “Immunotherapy and next-generation TKIs: from second to frontline treatment” giovedì 12 aprile, dalle 07:45 alle 09:00 (CEST) nella Sala A. Journal of Thoracic Oncology, Volume 13, Issue 4, Supplement, April 2018
6. Abstract 1298O_PR “Alectinib vs crizotinib in treatment-naïve ALK+ NSCLC: Risultati di efficacia del SNC dallo studio ALEX.
7. Abstracts 1299O_PR “Risultati primari dello studio di fase III ALUR di alectinib rispetto alla chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK+ precedentemente trattato.
8. Zykadia® (ceritinib) Full Prescribing Information.
9. Lovly, C., L. Horn, W. Pao. 2016. Profilazione molecolare del cancro del polmone. Il mio genoma del cancro. Carcinoma polmonare non a piccole cellule. (Aggiornato 28 marzo). Accessed March 22, 2017.
10. Soria JC, et al. Ceritinib di prima linea contro la chemioterapia a base di platino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato ALK-rearranged (ASCEND-4): Uno studio randomizzato, open-label di fase 3. The Lancet. 2017; 389(10072):917-929.
11. FDA approva lorlatinib per il trattamento di seconda o terza linea del NSCLC metastatico ALK-positivo
12. J Clin Oncol. 2019 Mar 20. Epub ahead of print
13. Brigatinib nei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule positivo per linfoma anaplastico Kinase-Refrattario a Crizotinib: A Randomized, Multicenter Phase II Trial
14. Phase III Study Shows Genentech’s Alecensa® Was Superior to Crizotinib in a Specific Type of Lung Cancer
15. Camidge DR, Bazhenova L, Salgia R, et al. Updated results of a first-in-human dose-finding study of the ALK/EGFR inhibitor AP26113 in patients with advanced malignancies. Congresso europeo sul cancro 2013. Abstract 3401.
16. Horn L, Infante J, Blumenshcein G, et al. Uno studio di fase I di X-396, un nuovo inibitore ALK, in pazienti con tumori solidi avanzati. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8030)
17. La Food FDA degli Stati Uniti espande l’uso di Xalkori per trattare una rara forma di cancro al polmone avanzato non a piccole cellule. Disponibile qui. Accessed March 11, 2016.
18. NSCLC; Lung Cancer. 2019;138:79-87
19. Lancet Respir Med. 2020;8:45-53
20. US Food and Drug Administration. La FDA approva brigatinib per NSCLC metastatico ALK-positivo. 22 maggio 2020. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-brigatinib-alk-positive-metastatic-nsclc. Accessed May 26, 2020.

https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-brigatinib-alk-positive-metastatic-nsclc.