ASA

Un uomo di 45 anni a cui era stata recentemente diagnosticata la depressione dopo aver perso il lavoro si è presentato al Dipartimento di Emergenza lamentando nausea, dolore addominale e un episodio di vomito con sangue. Ha anche lamentato ofmild respiro corto e un leggero ronzio nelle orecchie. Tre ore prima aveva preso circa cinquanta compresse di aspirina da 325 mg. Non c’era una storia medica passata significativa.

All’esame fisico appariva nauseato e diaforetico. Il polso era 110, la pressione sanguigna 140/80, la frequenza respiratoria 26 e la temperatura 38.2 . I polmoni erano chiari all’auscultazione e l’addome era lievemente, diffusamente tenero.

1)Quali sono i principi di valutazione e trattamento immediati?

2)Come viene confermato rapidamente l’uso di salicilato?

3)Come dovrebbe essere trattato questo paziente?

Salicilati

L’ASA viene rapidamente assorbito con livelli di picco ottenuti a 4 ore. La dose terapeutica è di 15 mg/kg e la dose in cui può verificarsi una tossicità pericolosa per la vita è di circa 150 mg/kg. In situazioni di sovradosaggio provoca un disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa con conseguente diminuzione dell’ATP, aumento del catabolismo e ossidazione, aumento del rilascio di calore con ipertermia, aumento del consumo di O2, aumento della produzione di CO2, aumento della domanda di substrato, aumento della gluconeogenesi, ripartizione dei lipidi e chetosi. L’inibizione dell’enzima del ciclo di Kreb porta al metabolismo anaerobico e all’acidosi lattica. Inoltre, provoca la stimolazione diretta del centro respiratorio con conseguente alcalosi respiratoria. Il disturbo acido-base misto di alcalosi respiratoria e una acidosi metabolica con gap anionico è suggestivo di tossicità da salicilato.

La valutazione iniziale di un paziente che ha ingerito una dose eccessiva di salicilati dovrebbe includere un’attenta valutazione dei segni vitali, prestando particolare attenzione alla profondità e alla frequenza delle respirazioni e alla temperatura. Poiché l’aspirina è un irritante gastrointestinale, l’insorgenza precoce di nausea, dolore addominale e vomito venato di sangue è caratteristico. La presenza di tinnito e letargia indicano che una quantità significativa di salicilato è entrata nel SNC. L’ulteriore presenza di confusione, coma, convulsioni o qualsiasi presentazione neurologica aspecifica dovrebbe aumentare ulteriormente il sospetto di overdose di salicilato. I polmoni devono essere auscultati attentamente perché l’edema polmonare non cardiogeno può verificarsi con grandi ingestioni di salicilato e la sua presenza limiterà il trattamento con bicarbonato di sodio.

Un semplice test al letto può essere eseguito per confermare l’uso di salicilati in attesa di un livello sierico. Due gocce di cloruro ferrico (FeCl3) poste in un ml di urina diventeranno di colore viola se il paziente ha ingerito almeno un’aspirina nelle ultime 24 ore. Questo test conferma che i salicilati sono stati assunti, ma non conferma che è stata ingerita una dose eccessiva; inoltre, una determinazione dei chetoni nelle urine sarà solitamente positiva a causa dell’aumento del metabolismo degli acidi grassi causato dal sovradosaggio di salicilati. L’emogasanalisi arteriosa mostra tipicamente un modello misto di alcalosi respiratoria (dovuta alla stimolazione del centro respiratorio) e un’acidosi metabolica.

La combinazione di questi sintomi, segni e test rapidamente ottenibili permette al clinico di confermare rapidamente un’ingestione di salicilato e iniziare interventi terapeutici precoci mentre un livello di salicilato è in attesa. I pazienti che sono gravemente malati al momento della presentazione dovrebbero essere sottoposti a ossigeno, a un pulsossimetro, a un monitor cardiaco e avere un accesso endovenoso e un catetere di Foley. La natura protettiva dell’iperventilazione indotta nel mantenimento dell’alcalemia deve essere riconosciuta. Il mantenimento del pH analcalemico è fondamentale per evitare che il farmaco lasci il flusso sanguigno ed entri nel SNC. La somministrazione di un agente sedativo che riduce l’attività respiratoria, come una benzodiazepina, ha portato a una morte rapida. Se il paziente deve essere intubato, si deve prestare attenzione a mantenere l’alcalosi respiratoria spesso profonda durante e dopo l’intubazione

La sostituzione di fluidi ed elettroliti è anche essenziale, poiché la perdita di volume secondaryto vomito, iperventilazione e diaforesi è comune. Tutti i pazienti intossicati da salicilato sono a rischio di ipoglicemia e il destrosio deve essere fornito nei fluidi per via endovenosa. La lavanda gastrica può essere molto utile per grandi ingestioni che si presentano presto, ma nel momento in cui la maggior parte dei pazienti presenta la somministrazione di carbone attivo è probabilmente più importante.

Il bicarbonato di sodio è uno strumento terapeutico chiave nella gestione della salicilatossicità. L’acidemia da qualsiasi eziologia deve essere trattata aggressivamente, poiché facilita l’entrata del salicilato nel cervello e in altri tessuti e può portare a un rapido deterioramento. L’alcalinizzazione dell’urina con bicarbonato aumenta la forma ionizzata non permeabile meno mobile del salicilato nelle urine poiché l’acido salicilico è un acido debole (pKa 3.5). Questo “intrappola” l’acido salicilico nelle urine dove viene escreto, migliorando così notevolmente l’eliminazione del salicilato dal corpo. Quando il pH delle urine aumenta da 5 a 8, la clearance renale del salicilato aumenta da 10 a 20 volte. Qualsiasi patientmanifesting segni o sintomi di salicilismo con un livello sopra il therapeuticrange (2,2 mMol/L) dovrebbe avere alcalinizzazione iniziato. Due fiale (1 – 2 mEq/Kg) di bicarbonato di sodio devono essere somministrate immediatamente, poi 3 fiale di NaHCO3 (132 mEq) in 1 litro di D5W devono essere eseguite ad un livello di fluido di mantenimento da 1,5 a 2 volte. L’obiettivo è di mantenere il pH delle urine a 7,5-8 e il pH delle urine dovrebbe essere seguito ogni ora. Anche l’ABG dovrebbe essere seguito per evitare un pH arterioso superiore a 7,55. Se si verifica una difficoltà nel raggiungere l’alcalinizzazione urinaria, l’ipokaliemia, la deplezione di volume o l’escrezione di acidi organici sono possibili eziologie. L’alcalinizzazione è controindicata quando il carico di volume non può essere tollerato a causa di insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza renale, edema cerebrale, edema polmonare non cardiogeno. I pazienti con queste complicazioni e tossicità dovrebbero ricevere la dialisi. Altre indicazioni per l’emodialisi includono la mancata risposta all’alcalinizzazione in modo soddisfacente, disturbi persistenti del SNC, progressivo deterioramento dei segni vitali, gravi disturbi acido-base o elettrolitici, o un livello maggiore di 7,2 mMol/L a 6 ore dall’assunzione. Qualsiasi paziente con un livello iniziale superiore a 8.7 mMol/L dovrebbe essere considerato per l’emodialisi immediata.

Il ricovero in ospedale è raccomandato per qualsiasi paziente con un’intossicazione acuta e sintomi significativi, indipendentemente dai livelli, o qualsiasi anormalità dei gas sanguigni arteriosi.

I neonati con qualsiasi evidenza clinica di salicilismo così come gli adulti che sono cronicamente su salicilati e hanno evidenza clinica di salicilismo sono aparticolarmente alto rischio e dovrebbero essere ricoverati. La mancata caduta dei livelli sierici nelle determinazioni seriali è anche un’indicazione per il ricovero.

La correlazione tra tossicità e livelli sierici di salicilato è purtroppo scarsa. Il normogramma di Done, ampiamente utilizzato, è utile solo in alcune situazioni strettamente definite e generalmente non dovrebbe essere usato. È stato sviluppato in una popolazione pediatrica per essere utilizzato solo 6 ore dopo una singola ingestione acuta di aspirina non enterica, quando il pH sierico è noto per essere 7,4. Il normogramma ha dimostrato di avere uno scarso valore predittivo nelle popolazioni adulte. Poiché ci sono numerosi casi di pazienti con determinazioni saliciliche iniziali presumibilmente benigne che si sono deteriorate in seguito, la ripetizione del test dei livelli sierici è obbligatoria ogni 2-4 ore dopo l’ingestione fino a quando un livello di picco è determinato e vi è la prova coerente di un livello in calo. L’assorbimento ritardato può avvenire a causa di pilorospasmo, stenosi pilorica o ostruzione dello sbocco gastrico indotta dal salicilato. I decessi possono avvenire definitivamente entro 6 ore, quindi il livello dovrebbe essere prelevato immediatamente al momento della presentazione. Un emogas arterioso concomitante dovrebbe essere prelevato in modo che il livello possa essere interpretato alla luce del siero. Quando il paziente è acidemico, più del farmaco lascia il flusso sanguigno per entrare nei tessuti e nel CSF. Quindi un livello sierico in calo può riflettere la ridistribuzione con l’aumento della tossicità piuttosto che l’aumento della clearance del farmaco con la diminuzione della tossicità. In sintesi, i segni e i sintomi clinici del paziente hanno la massima priorità, il livello di salicilato nel siero è usato insieme all’ABGpH, e i livelli devono essere seguiti in modo seriale fino a quando è chiaro che è stato raggiunto un livello di picco e si sta verificando l’eliminazione del farmaco dal corpo.

Salicilati

Farmacocinetica

– ASA semplice rapidamente assorbito con livelli di picco a 4 ore

– ECASA ha bisogno di ambiente alcalino per dissolversi

– pilorospasmo a grandi dosi con formazione di bezoar ritarda i livelli di picco

– coniugato ed escreto renalmente ( !st order a basse dosi, zero order athigh

– legame all’albumina saturato a basse dosi

– T1/2 può aumentare a 15 – 30 ore

– dose terapeutica = 15 mg/kg

– dose tossica 150 mg/kg

Patofisiologia

1) disaccoppia la fosforilazione ossidativa

( diminuzione ATP, aumento del catabolismo e dell’ossidazione, aumento del rilascio di calore, aumento del consumo di O2, aumento della produzione di CO2, aumento della domanda di substrati,

aumento della gluconeogenesi, rottura dei lipidi, chetosi )

2) stimolazione diretta del centro respiratorio ( alcalosi respiratoria )

3) inibizione dell’enzima del ciclo di Krebs ( metabolismo anaerobico – lattato )

4) stimolazione midollare surrenale – iperglicemia a meno che le riserve di glicogeno non siano esaurite

l’ipoglicemia cerebrale può essere presente nonostante il glucosio sierico normale

Risultati netti

ipertermia

glucosuria, chetonemia, ipo/iperglicemia

ABG mostra resp alk e AGMA a meno di co-ingestanti

lytes – basso Na, H,K, volume dovuto al vomito

alcalosi – perdite renali di Na, K, HCO3

effetti diretti sui tubuli – aumento della perdita di K

disaccoppiamento – diminuzione di ATP, aumento di Na/H2O intracellulare/ K extracellulare

Clinica

– 3 gruppi di Sx acutamente

1) acufeni/ udito compromesso

2) iperventilazione ( aumento Vt ), vomito, disidratazione, ipertermia, disturbi del SNC

3) Edema polmonare, ARF, emorragia GI

– acufeni, diminuzione dell’acuità uditiva, sordità

– vertigini

– iperventilazione

– disturbi GI – n, v

– AMS – iperattività, agitazione, delirio, allucinazioni, convulsioni, letargia, stupor, coma (raro)

Acidosi metabolica cerebrale

L’disaccoppiamento porta al metabolismo anaerobico

Ipoglicemia del SNC

Edema cerebrale è causa di morte

– qualsiasi aumento della temperatura è un’indicazione di grave tossicità (ox phos disaccoppiato)

– stimolante del SNC – iperV (aumento Vt,RR, sospiri, alcalosi respiratoria)

– interferenza con il ciclo di Kreb ( ? Mg chelazione) con aumento della produzione di lattato e chetosi porta all’acidosi metabolica

– acidosi metabolica dovuta a lattato e chetoni

– alterazioni acido-base miste (l’acidosi resp e met è terminale e quasi sempre una OD mista)

barbe, BZ, EtOH, TCA tutti smussano la risposta resp, se pura OD ASA, allora la respacidosi suggerisce un NCPE o una grave depressione del SNC

– l’acidemia da qualsiasi causa deve essere trattata in modo aggressivo perché facilita l’ingresso nel cervello/tessuti

– la deplezione di volume può essere prominente e secondaria a tachipnea, febbre, vomito, diaforesi

– chetoacidi, ipoglicemia, iperglicemia

– ipertermia da disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa

– diminuzione del glucosio CSF rispetto al plasma

– ematologico – diminuzione della protrombina, PLT disfn

– NCPE – ( Ddx )

aspirazione

post-ictal e neurogenica

ASA intox con ipossia ( meccanismo oscuro )

PE, uremia, oppioidi, cocaina, alta quota, eclampsia, inalanti tossici

– NCPE ( fattori di rischio )

età > 30, ingestione cronica, fumatore, MA, CNS Sx,

– sperimentalmente sembra esserci un livello critico di salicilato CSF checorrelato con la mortalità. L’acidosi sistemica aumenta l’aumento dei livelli di salicilato nel cervello attraverso la BBB. Pertanto, l’alcalinizzazione sia del sangue che dell’urina è importante.

Cinque minuti di valutazione

1) VS anormale – RR aumentato, Vt aumentato, Temp

2) stato mentale – tinnito, letargia, AMS, confusione

3) edema polmonare non cardiogeno

4) Sx addominale – n,v, dolore, vomito venato di sangue, ematemesi grossolana

5) urine – FeCl3, chetoni – conferma uso, non sovradosaggio

6) Chemstrip – l’ipoglicemia è rara ma grave

7) ABG – alcalosi respiratoria, metacidosi (disturbo misto)

8) livello ASA, elettroliti

– FeCL3 – alcune gocce 10% FeCl3 in un ml di urina – colore viola

rileva 1 ASA ultime 24 ore

falso pos con chetoni, fenotiazine

conferma l’uso, non il sovradosaggio

– fenastix – diventa marrone con ASA o fenotiazine

meno affidabile del FeCl3

Correlazione tra tossicità e livelli di salicilato nel siero

– scarsa correlazione con i livelli nel siero

– ripetere il test dei livelli obbligatori q2-4h con ABG concomitante

– la caduta può riflettere la ridistribuzione piuttosto che la clearance

– i segni e i sintomi clinici del paziente hanno la massima priorità e il livello di salicilato nel siero è usato insieme al pH ABG

Normogramma fatto

– dose singola, singolo farmaco

– tempo di ingestione noto

– fn renale normale

– solo ASA semplice

– presuppone un’eliminazione di primo ordine

– non tiene conto del pH

– sviluppato per la popolazione pediatrica e ha un valore limitato

– le stratificazioni della gravità sono scarse – letargia e coagulopatia sono lievi o moderate

– pH sierico 7.4 (fare sempre un ABG concomitante)

– non per ECASA, salicilato di metile

– almeno 6 ore dopo l’ingestione

– il livello di coscienza e la presenza di acidosi sono molto più importanti di qualsiasi livello

– acidemia significa più salicilato lascia il sangue nei tessuti, CSF. Un calo può riflettere sia un aumento della distribuzione nei tessuti (aumento della tossicità) sia un aumento della clearance (diminuzione della tossicità).

– assorbimento ritardato con pilorospasmo, stenosi pilorica, sbocco gastrico

– aumenti T1/2 a livelli tossici per 2 vie su 5 ( zero orderkinetics )

– legame proteico diminuito e Vd aumentato

Ion Trapping

1) l’acido salicilico ha pKa = 3 ( 99.99% ionizzato a pH 7

2) la forma non ionizzata attraversa le membrane lipidiche (cellule, BBB, tubuli renali)

3) la forma non ionizzata si equilibra attraverso le membrane

4) i farmaci si concentrano nel compartimento in cui sono più altamente ionizzati

Trattamento

1) ossigeno, O2 sat, monitor cardiaco, NIBP, linea iv, Foley

cbc, smac, pt/ptt, APAP, livelli ASA, ABG, test FeCL3, analisi delle urine

lavaggio e carbone

1) idratazione – perdita di volume secondaria a v, sudorazione, iperpnea, escrezione di carico soluto, Temp

titolare il volume alla produzione di urina

2) alcalinizzare le urine e dare K+

livello > 35 mg %, ABG anormale, Sx

2-3 ampere NaHCO3 push, poi infondere 3 ampere/1L D5W a 2 voltemantenimento

seguire il pH delle urine ogni ora, obiettivo pH 7.5 – 8.0

seguire ABG – evitare pH > 7.55

3) glucosio – tutti a rischio di ipoglicemia, possono avere ipoglicemia CNS con glu plasmatico normale

aumentato consumo di O2 e glucosio nel cervello

D5W per fornire substrato

D10W se ipoglicemico o Sx CNS

4) svuotamento gastrico e carbone – MDAC (bisogno 10:1)

5) dialisi- presto

sever Sx CNS

insufficienza renale

edema polmonare

failure to respong to treatment

severe AB imbalance

livello > 100 mg% a 6 ore in acuto, 60 in cronico

6) mantenere bassa la PCO2 – evitare l’aumento precipitoso della PCO2 senza dare bicarbonato per il rischio di spostare più ASA nel cervello; se si seda (BZ) senza mantenere la PCO2 si muore; se il paziente crolla a causa dell’affaticamento respiratorio si muore; è necessaria una rapida intubazione e iperventilazione; chiunque abbia un’acidosi metabolica e un pH < 7.4 è in imminente insufficienza respiratoria ( NCPE, grave SNC)

intubare con ketamina

7) Ammettere

intossicazione cronica con Sx, indipendentemente dai livelli

neonati con qualsiasi evidenza clinica di salicilismo

qualsiasi anomalia ABG

significativo Sx

fallimento dei livelli a scendere

8) considerare Vt K in tutte le ingestioni significative ( inibizione di V, VII, X, II)

9) Gestione delle vie aeree – rischio di sedazione e depressione respiratoria,protezione della respirazione

Diuretici e alcalinizzazione

– la diuresi salina forzata è poco meglio dei fluidi orali

– l’acetazolamide causa acidosi metabolica

– l’acidosi aumenta la molecola unionizzata liberamente diffusibile

– alcalinizzazione con NaHCO3 sb considerata in tutti i casi in cui i livelli di salicilato superano 35 mg % o fino a quando il livello è noto

aumento della frazione ionizzata di ASA

decremento del riassorbimento renale

decremento dell’entrata del salicilato nel cervello e altri tessuti

– l’alcalinizzazione del sangue e delle urine manterrà l’ASA lontano dal cervello oltre a migliorare l’escrezione urinaria

– l’acido salicilico è un acido debole a pHa 3.5 – ionizzato e meno mobile nell’alcalinemedia ( intrappolamento di ioni )

– l’aumento del pH delle urine da 5 a 8 aumenta la clearance delle urine da 10 a 20 volte

– rischio di VOL ( CHF, insufficienza renale, edema cerebrale)

– deve correggere l’ipopotassiemia o questo impedirà l’alcalinizzazione delle urine,

l’alcalosi sposta il K intracellulare

perdita nelle urine e vomito

– mantenere il pH delle urine 7.5-8

– mantenere il pH del sangue < 7.5 (l’alcalemia sposta la curva di O2 a sinistra).

Rimozione extracorporea

– PD solo il 10 – 25 % efficiente come HD o HP

– HD è più ideale – rapida correzione del volume, liti, A-B

– HP ha una migliore clearance

Indicazioni per HD

– insufficienza renale

– CHF

– disturbi persistenti del SNC

– progressivo deterioramento del VS

– grave disturbo dell’AB o dei liti nonostante un trattamento aggressivo adeguato

– compromissione epatica

– coagulopatia

– livello T0 > 120 mg% ( 8.7 mMol/L )

– Livello T6 > 100 ( 7.2 mMol/L )

il livello arbitrario è di 100 mg%

manifestazioni dell’organo finale (SNC, rene, polmone)

AMS

insufficienza renale (non riesce a liberarsene, cattivi liti, acidosi )

NCPE ( non può dare fluidi e HCO3 )

molto malato, livello molto alto, non può eliminare, gravi fluidi ed elettroliti

Riferimenti: Salicilati

1) Fatto AK: intossicazione da salicilato: Significato delle misure di salicilato nel sangue nei casi di ingestione acuta. Pediatria 26: 800-807,1960

2) Dugandzic RM, Tierney MG, et al: Valutazione della validità del Donenormogramma nella gestione dell’intossicazione acuta da salicilato. Ann Emerg Med18:1186-1190,1989

3) Hrnicek G, Skelton J, et al: Pulmonary edema and salicylate intoxication.