Abstract
L’agopuntura è ampiamente utilizzata nel trattamento clinico della cirrosi epatica (LC) in Cina. Tuttavia, l’efficacia dell’agopuntura sulla LC non è stata pienamente confermata da analisi sistematiche. Questa attuale meta-analisi ha valutato l’effetto dell’agopuntura sui pazienti con LC. Abbiamo condotto una ricerca sistematica della letteratura sulla China National Knowledge Infrastructure, il Chinese Biomedical Database (SinoMed), VIP medicine information system, Wanfang Data, PubMed, Cochrane Library, Web of Science, ed Embase. Inoltre, abbiamo usato il software Review Manager 5.3 per l’analisi dei dati e il software Stata 14.0 per il test di Egger per valutare gli errori di pubblicazione. Quindici studi che hanno coinvolto 1066 pazienti sono stati inclusi nella meta-analisi. Il risultato primario era il tasso di efficacia della terapia di agopuntura. I risultati secondari erano l’impatto dell’agopuntura sulla valutazione della funzione epatica e i test di laboratorio relativi alle funzioni epatiche. Il risultato ha suggerito che l’agopuntura è un’opzione di trattamento efficace per i pazienti con LC come terapia complementare. Tuttavia, la raccomandazione è debole a causa di alcune limitazioni degli studi inclusi.
1. Introduzione
La cirrosi epatica (LC), che è caratterizzata dalla formazione di pseudolobuli fibrosi diffusi e dalla proliferazione di vasi sanguigni all’interno e all’esterno del fegato, è una malattia epatica avanzata causata da varie malattie epatiche croniche. La LC è una causa di crescente mortalità e morbilità. A livello globale, 1,16 milioni di persone muoiono di LC ogni anno. Secondo le indagini epidemiologiche, il virus dell’epatite B (HBV) è la causa principale della LC nella maggior parte dell’Asia e dell’Africa sub-sahariana; l’abuso di alcol, il virus dell’epatite C (HCV) e le malattie epatiche non alcoliche sono le cause principali nei paesi sviluppati. Attualmente, la strategia di trattamento principale include interventi specifici per la causa e la prevenzione di encefalopatia, ipertensione portale, emorragia varice, ascite e altre complicazioni. I principali obiettivi del trattamento sono l’arresto della progressione della malattia, il miglioramento della qualità della vita e il prolungamento del tempo di sopravvivenza. Anche se sono stati condotti numerosi studi, nessun farmaco sull’inversione della malattia è ancora approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento della LC. La mancanza di trattamenti per i pazienti con LC con scompenso o scarsa funzionalità epatica rende la LC una malattia pericolosa per la vita e una delle principali cause di morte in tutto il mondo.
Negli ultimi anni, studi e osservazioni cliniche hanno dimostrato che la medicina tradizionale cinese è efficace nel trattamento delle malattie del fegato, soprattutto nel campo della LC. Come importante medicina complementare e alternativa, l’agopuntura ha una storia di migliaia di anni in Cina. Ha dimostrato di essere efficace e ampiamente utilizzato nel trattamento clinico delle malattie epatiche, come la malattia non alcolica del fegato grasso (NAFLD), l’epatite cronica B (CHB) e il LC. Sia la letteratura antica che le prove scientifiche moderne hanno dimostrato che l’agopuntura, come una sorta di terapia complementare e alternativa, ha un effetto positivo sul LC. Per molti anni, è uno dei metodi di terapia di LC in Cina. Inoltre, l’effetto dell’agopuntura sul LC è stato documentato in numerosi studi animali e clinici. Sono stati suggeriti molteplici meccanismi che contribuiscono all’effetto terapeutico dell’agopuntura, compresi gli effetti antinfiammatori, immunomodulatori e di regolazione dei neurotrasmettitori. Rivedere gli studi attuali di agopuntura sul trattamento della LC può fornire l’opportunità di sviluppare migliori strategie terapeutiche per essa. In considerazione dell’ampio uso dell’agopuntura, abbiamo condotto una meta-analisi per riassumere l’effetto dell’agopuntura sulla LC.
2. Materiali e metodi
2.1. Strategia di ricerca
La meta-analisi è stata condotta secondo le linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Gli studi controllati randomizzati (RCT) sull’efficacia dell’agopuntura contro il LC sono stati ricercati da due autori in modo indipendente fino a giugno 2020. Il database cinese includeva principalmente il Chinese Biomedical Database (SinoMed o CMB), il China National Knowledge Infrastructure (CNKI), il VIP medicine information system (VIP), e Wanfang Data (WANFANG). Le banche dati inglesi includevano PubMed, Embase, la Cochrane Library e Web of Science. Abbiamo anche cercato il Chinese Clinical Trial Registry (http://http://www.chictr.org.cn/), ClinicalTrials.gov (https://www.clinicaltrials.gov/), e la World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (https://www.who.int/ictrp/en/) per studi non pubblicati. Sono stati utilizzati i seguenti termini Medical Subject Headings (MeSH) e il testo libero: “agopuntura”, “cirrosi epatica”, e “studio controllato randomizzato”. La strategia di ricerca dettagliata è fornita nei dati supplementari (disponibili qui). Abbiamo contattato gli autori principali per qualsiasi informazione mancante.
2.2. Selezione degli studi
Due revisori hanno esaminato indipendentemente la letteratura secondo i criteri di inclusione e di esclusione. Abbiamo incluso gli studi clinici randomizzati che non limitavano lo stato di pubblicazione e la cecità. Abbiamo permesso la cointervenzione quando era applicata allo stesso modo al gruppo sperimentale e al gruppo di controllo. I criteri PICOS per la selezione degli studi sono mostrati nella tabella 1.
|
||||||||||||||||||
I criteri di inclusione erano i seguenti: (a) RCT con il gruppo di intervento di agopuntura e il gruppo di controllo; (b) cointerventi che erano anche ammessi quando i cointerventi erano somministrati allo stesso modo a tutti i gruppi di intervento; (c) studi che includevano chiari criteri diagnostici e criteri di valutazione dell’efficacia; (d) pazienti con cirrosi epatica, indipendentemente dall’età o dal sesso; e (e) studi scritti in inglese o cinese.
I criteri di esclusione erano i seguenti: (a) studi ripubblicati con gli stessi dati; (b) studi che non contenevano dati originali; (c) esperimenti su animali, recensioni, case report o letteratura teorica; (d) se non c’erano informazioni sui criteri diagnostici o di efficacia; e (e) se i dati completi non potevano essere ottenuti dopo molti sforzi.
2.3. Estrazione dei dati
Al fine di garantire l’integrità e l’ammissibilità dei dati estratti, due revisori indipendenti hanno esaminato la letteratura back-to-back secondo i criteri di inclusione ed esclusione. In caso di disaccordo, la letteratura è stata valutata da un terzo revisore, e il consenso è stato raggiunto attraverso la consultazione. Le seguenti informazioni includevano informazioni generali, criteri diagnostici, criteri di valutazione dell’efficacia, indicatori di risultato e reazioni avverse. Le informazioni generali includevano l’autore, l’anno, il numero di partecipanti e i dettagli dell’intervento. L’esito primario era il tasso di efficacia della terapia di agopuntura. I risultati secondari erano l’impatto dell’agopuntura sulla valutazione della funzione epatica e i risultati relativi alla funzione epatica, come l’alanina aminotransferasi (ALT), l’aspartato aminotransferasi (AST), l’albumina (ALB) e la bilirubina totale (TBIL).
2.4. Valutazione della qualità
Il rischio di bias è stato valutato utilizzando il sistema Cochrane, secondo le seguenti sei voci: generazione di sequenze casuali, occultamento dell’assegnazione, cecità dei partecipanti e del personale, cecità delle valutazioni di risultato, dati di risultato incompleti, segnalazione selettiva e altri bias. Per ogni studio incluso, i sei elementi di cui sopra sono stati valutati in sequenza con tre livelli di basso, alto e non chiaro.
2.5. Analisi statistica
Una meta-analisi è stata eseguita utilizzando il software RevMan5.3 fornito dal sistema Cochrane. Il rischio relativo (RR) è stato adottato per le variabili dicotomiche e la differenza media (MD) e l’intervallo di confidenza (CI) al 95% per le variabili continue. Abbiamo testato l’eterogeneità usando il quadrato () e il valore (). o % è stato considerato per indicare una sostanziale eterogeneità, e un modello a effetti casuali è stato utilizzato per il calcolo. In caso contrario ( o %), è stato utilizzato un modello a effetti fissi. Il software Stata 14.0 è stato utilizzato per il test di Egger per valutare i bias di pubblicazione.
3. Risultati
3.1. Studio di inclusione
Il processo di ricerca della letteratura e di selezione degli studi è mostrato nella Figura 1. Una ricerca preliminare ha recuperato 1276 studi. Dopo un ulteriore screening di questi studi, 16 studi sono stati infine inclusi.
3.2. Caratteristiche degli studi
I 15 studi selezionati hanno incluso un totale di 1066 pazienti e sono stati tutti condotti in Cina (Tabella 2). I loro studi hanno confrontato gli effetti dell’agopuntura rispetto all’assenza di agopuntura. Cointerventi eterogenei sono stati utilizzati in tutti gli studi e sono stati ugualmente utilizzati nel gruppo di controllo. In tutti gli studi, i gruppi di controllo hanno ricevuto un trattamento convenzionale completo (come la terapia antivirus e la protezione del fegato), mentre i gruppi sperimentali hanno ricevuto la terapia di agopuntura combinata con gli stessi metodi di intervento dei gruppi di controllo. Tutti gli studi hanno confrontato l’agopuntura manuale con aghi con il non intervento. Due degli studi hanno coinvolto apparati terapeutici a infrarossi, che sono stati utilizzati allo stesso modo in entrambi i gruppi (chen2017; deng2019). Uno studio ha coinvolto il decotto di medicina tradizionale cinese, che è stato somministrato allo stesso modo a tutti i gruppi di intervento (xia2019). Tre dei quindici studi hanno ricevuto finanziamenti accademici nazionali o provinciali o comunali, mentre il resto non ha riportato informazioni sui finanziamenti.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
: .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Qualità dello studio
Nessuno dei 15 studi ha menzionato l’uso del blinding o dell’allocation concealment. Nessuno studio ha riportato l’abbandono dei partecipanti o dati incompleti. Tutti questi studi erano randomizzati. Quattro di essi hanno menzionato il raggruppamento mediante l’adozione di una tabella di numeri casuali e due mediante sorteggio, mentre i rimanenti non hanno specificato il metodo di generazione della sequenza (Figura 2).
4. Meta-Analisi
4.1. Tasso di efficacia
Tredici studi che includevano 926 pazienti hanno riportato cambiamenti nel tasso di efficacia come risultato finale. L’eterogeneità era bassa (, ). Un modello a effetti fissi è stato usato per la meta-analisi. I risultati hanno mostrato che l’agopuntura potrebbe migliorare significativamente il tasso di efficacia dei pazienti con LC (, 95% CI , ; Figura 3).
4.2. Valutazione della funzione epatica
Alcuni punteggi di classificazione della funzione epatica sono ampiamente utilizzati per valutare la risposta alla terapia, come il punteggio Child-Pugh, il punteggio MELD e il punteggio MELD-Na. Tuttavia, nessuno dei 15 studi ha riportato l’impatto dell’agopuntura sulla valutazione della funzione epatica.
4.3. Alanina Transaminasi (ALT)
Cinque studi hanno riportato il livello di ALT in 371 pazienti. L’eterogeneità è stata trovata bassa (, ), ed è stato adottato il modello a effetti fissi. I risultati hanno mostrato che l’agopuntura combinata con il trattamento convenzionale ha ridotto significativamente il livello di ALT rispetto alla terapia convenzionale (; 95% CI , ; Figura 4).
4.4. Aspartato Aminotransferasi (AST)
I livelli di AST sono stati riportati in quattro studi che hanno coinvolto 276 pazienti. Non c’era eterogeneità tra gli studi (; ), e il modello a effetti fissi è stato utilizzato per la meta-analisi. I risultati hanno mostrato che, rispetto al gruppo di controllo, il trattamento con agopuntura ha portato a un miglioramento significativo del livello AST (, 95% CI , ; Figura 5).
4.5. Albumina (ALB)
Cinque studi che includevano 371 pazienti hanno riportato dati riguardanti questo end-point. C’era un alto livello di eterogeneità tra gli studi (; ), e il modello di effetti casuali è stato utilizzato per la meta-analisi. I risultati hanno suggerito che l’agopuntura potrebbe migliorare il livello di ALB nei pazienti (, 95% CI , ; Figura 6).
4.6. Bilirubina totale (TBIL)
I valori di TBIL sono stati riportati in cinque studi che hanno coinvolto 371 pazienti. L’eterogeneità era assente (, ). Il modello a effetti fissi è stato adottato. I risultati della meta-analisi hanno suggerito che il livello di TBIL del gruppo di agopuntura era significativamente inferiore a quello del gruppo di controllo, e la differenza era statisticamente significativa (; 95% CI , ; Figura 7).
4.7. Analisi dei bias
Il bias di pubblicazione è stato analizzato mediante un funnel plot. Possibili asimmetrie sono state trovate dai diagrammi a imbuto (Figura 8). Per valutare ulteriormente i bias di pubblicazione in modo quantitativo, è stato utilizzato il software Stata versione 14.0 per il test di Egger. I risultati hanno indicato che il bias di pubblicazione non era significativo (; Figura 9).
5. Discussione
Si pensa spesso che l’agopuntura sia multistrato, multitarget e multiefficace; può beneficiare i pazienti con malattia epatica cronica. La ricerca moderna ha dimostrato che il trattamento di agopuntura può causare miglioramenti a diversi livelli, tra cui la biologia strutturale, cellulare e molecolare. L’effetto clinico dell’agopuntura si riflette principalmente nel miglioramento della funzione epatica, alleviando i sintomi clinici, e regolando la funzione immunitaria dei pazienti. I meccanismi terapeutici dell’agopuntura includono l’inibizione dell’attivazione e della proliferazione delle cellule stellate epatiche, la riduzione dello stress ossidativo, l’inibizione della risposta infiammatoria e la promozione del metabolismo lipidico degli epatociti. Gli studi sugli animali hanno confermato che l’agopuntura ha un effetto positivo sul miglioramento della motilità gastrointestinale e dei tessuti di LC. Diversi studi su animali hanno riportato che l’agopuntura promuove la degradazione ECM del tessuto epatico, possibilmente legata all’attivazione della via di segnalazione TGF-β/Smad o all’inibizione della via di segnalazione PDGF. Gli studi sugli animali hanno anche dimostrato che l’agopuntura ha effetti benefici sulle risposte infiammatorie causate dalla dislipidemia attraverso la regolazione dei recettori delle cellule Kupffer, come i recettori scavenger, i recettori del complemento e i recettori di riconoscimento del modello. L’assottigliamento dei setti fibrosi, l’attenuazione della necrosi indotta dalle risposte infiammatorie e la riduzione della matrice extracellulare sono stati osservati nel fegato dopo il trattamento con agopuntura. Ancora più importante, questi effetti positivi sono stati dimostrati anche in studi clinici controllati. L’effetto regolatore dell’agopuntura su diversi percorsi cellulari e molecolari supporta la sua applicazione clinica per il trattamento della LC.
Ad oggi, c’è una mancanza di revisione sistematica completa e meta-analisi sull’effetto dell’agopuntura per il trattamento della LC. Lo scopo della nostra meta-analisi era di trovare le prove attuali sull’applicazione clinica dell’agopuntura per questa malattia. È stato indicato che l’agopuntura in specifici agopunti è stata benefica per i pazienti con LC, non ha avuto epatotossicità e poche reazioni avverse, e potrebbe essere usata come trattamento adiuvante per LC. Secondo la teoria di base della medicina tradizionale cinese, gli aghi dell’agopuntura sono manipolati con un colpo e una rotazione (definiti come “agopuntura manuale con ago”), anche se è noto che la manipolazione dell’agopuntura, la frequenza, la durata della ritenzione dell’ago e l’intensità della stimolazione influenzano l’effetto curativo. L’agopuntura manuale con ago è stata applicata in tutte le 15 code. A causa della necessità di un trattamento basato sulla differenziazione della sindrome negli studi clinici, la scelta degli agopunti in questi studi variava molto. Nei 15 studi inclusi, alcuni agopunti sono stati usati più spesso di altri, come Zusanli (ST36), Taichong (LR3), Tanyinjiao (SP6), Ganshu (BL18), Yanglingquan (GB34), e Zhongwan (RN12).
La LLC è una sfida significativa per i medici. Poiché molti pazienti hanno già sviluppato uno scompenso quando si recano in ospedale, spesso sono itterici, affaticati, insonnia, distensione addominale e una serie di altri sintomi. Cinque dei 15 studi inclusi hanno riportato questi sintomi. Quattro di essi hanno riportato una diminuzione dei punteggi dei sintomi dopo l’agopuntura, e uno studio ha riportato riduzioni del tasso di sintomi. Tuttavia, poiché questi cinque studi hanno usato diversi criteri di punteggio, non abbiamo potuto unire i risultati. Poiché questi studi non hanno riportato risultati sulla qualità della vita correlata alla salute, non sono disponibili prove sul fatto che l’agopuntura migliori la qualità della vita dei pazienti.
Tutti gli studi inclusi hanno coinvolto criteri di efficacia specifici, come gli indici di immunoglobulina della funzione epatica, gli indicatori di fibrosi epatica e gli indici relativi all’ascite. Tutti hanno menzionato solo che l’agopuntura è una terapia sicura e affidabile, ma non sono stati riportati eventi avversi. Pertanto, l’evidenza sulla sicurezza dell’agopuntura è debole.
Nonostante le limitazioni degli studi inclusi, questa meta-analisi sostiene l’efficacia dell’agopuntura per la LC. Essa suggerisce che l’agopuntura può beneficiare i pazienti con LC migliorando la funzione epatica e alleviando i sintomi clinici. I problemi degli studi inclusi includono piccole dimensioni del campione, dati limitati e carenze nei metodi di ricerca. Tutti gli studi clinici inclusi mancavano di un follow-up a lungo termine: solo uno studio è stato seguito per 1 anno e ha riportato il tasso di ricorrenza dell’ascite, mentre gli altri avevano brevi periodi di follow-up. La qualità di ogni metodologia di ricerca non era alta. Poiché non sono stati applicati metodi in doppio cieco e l’occultamento dell’assegnazione, non è stato possibile eliminare il potenziale effetto placebo e i bias selettivi durante l’assegnazione del gruppo dei partecipanti. Poiché in questo studio non è stata recuperata alcuna letteratura con risultati negativi, non è stato possibile escludere anche l’esistenza di un bias di selezione della letteratura. Questi fattori influenzano la portata della raccomandazione del sistema di valutazione. In futuro, dovrebbero essere adottati studi multicentrici e su grandi campioni con un migliore disegno dello studio.
6. Conclusioni
La meta-analisi ha suggerito che l’agopuntura è un’opzione terapeutica nei pazienti con LC come un tipo di medicina complementare. Poiché la meta-analisi era basata su studi con un campione relativamente piccolo, è necessario condurre studi randomizzati controllati rigorosi, ben disegnati, su larga scala e multicentrici che confermino ulteriormente l’efficacia dell’agopuntura per il trattamento della LC.
Data Availability
I dati estratti utilizzati per sostenere i risultati di questo studio sono inclusi nell’articolo. I dati della strategia di ricerca usati per sostenere i risultati di questo studio sono inclusi nel file di informazioni supplementari. Altri dati rilevanti a sostegno di questa meta-analisi provengono da studi precedentemente riportati e da set di dati citati.
Conflitti di interesse
Questo studio non è stato sostenuto da nessuna impresa commerciale privata. Inoltre, tutti gli autori di questo manoscritto dichiarano di non avere conflitti di interesse e di non avere nulla da rivelare.
Riconoscimenti
Questo studio è stato finanziato da un progetto della State Administration of Traditional Chinese Medicine of the People’s Republic of China (Project Number: JDZX2015179).
Materiali supplementari
Il file supplementare contiene la strategia di ricerca dettagliata. (Materiali supplementari)
0 commenti