Précautions
Perforations gastro-intestinales et fistules.
Les patients peuvent présenter un risque accru de développement d’une perforation gastro-intestinale (GI) et d’une perforation de la vésicule biliaire lorsqu’ils sont traités par Avastin. Avastin doit être définitivement arrêté chez les patients qui développent une perforation gastro-intestinale. Les patientes traitées par Avastin pour un cancer du col de l’utérus persistant, récurrent ou métastatique peuvent présenter un risque accru de fistules entre le vagin et toute partie du tractus GI (fistules GI-vaginales).
L’Avastin a été associé à des cas graves de perforation GI. Des perforations GI ont été rapportées dans les essais cliniques avec une incidence de < 1% chez les patients atteints de cancer du sein métastatique ou de NSCLC, jusqu’à 2% chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique ou de cancer de l’ovaire et jusqu’à 2,7% chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (y compris fistule GI et abcès). Des cas de perforations GI ont également été observés chez des patients atteints de glioblastome en rechute. Une issue fatale a été rapportée dans environ un tiers des cas graves de perforations GI, ce qui représente entre 0,2 % et 1 % de l’ensemble des patients traités par Avastin.
Les patients traités pour un cancer de l’ovaire récurrent résistant au platine ne doivent pas avoir d’antécédents ou de symptômes d’occlusion intestinale, de fistules abdominales ou de signes cliniques ou radiologiques d’atteinte du rectosigmoïde. L’éligibilité des patients dans l’étude pivot MO22224 était également limitée à ceux ayant reçu deux ou moins de deux chimiothérapies antérieures.
Dans un essai clinique chez des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus persistant, récurrent ou métastatique (étude GOG-0240), des perforations GI (tous grades confondus) ont été rapportées chez 3,2% des patientes, qui avaient toutes des antécédents de radiations pelviennes antérieures. L’incidence des fistules GI-vaginales était de 8,3 % chez les patientes traitées par Avastin et de 0,9 % chez les patientes du groupe témoin, qui avaient toutes des antécédents d’irradiation pelvienne. Les patients qui développent des fistules GI-vaginales peuvent également présenter des occlusions intestinales et nécessiter une intervention chirurgicale ainsi que des stomies de dérivation.
Dans d’autres essais cliniques Avastin, des fistules GI (tous grades confondus) ont été rapportées avec une incidence allant jusqu’à 2% chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique et de cancer de l’ovaire, mais ont également été rapportées moins fréquemment chez des patients atteints d’autres types de cancer. La survenue de ces événements varie en type et en gravité, allant de l’air libre vu sur la radiographie abdominale simple, qui se résout sans traitement, à la perforation intestinale avec abcès abdominal et issue fatale. Dans certains cas, une inflammation intra-abdominale sous-jacente était présente, due à un ulcère gastrique, une nécrose tumorale, une diverticulite ou une colite associée à la chimiothérapie. Un lien de causalité entre le processus inflammatoire intra-abdominal et la perforation digestive et Avastin n’a pas été établi.
Hypertension.
Une augmentation de l’incidence de l’hypertension a été observée chez les patients traités par Avastin. Les données de sécurité clinique suggèrent que l’incidence de l’hypertension est probablement dose dépendante. Une hypertension préexistante doit être contrôlée de manière adéquate avant de commencer le traitement par Avastin. Il n’existe pas d’information sur l’effet de Avastin chez les patients présentant une hypertension non contrôlée au moment de l’initiation du traitement par Avastin. Une surveillance de la pression artérielle est recommandée pendant le traitement par Avastin.
Dans la plupart des cas, l’hypertension a été contrôlée de manière adéquate en utilisant un traitement antihypertenseur standard approprié à la situation individuelle du patient concerné. Avastin doit être définitivement arrêté si une hypertension médicalement significative ne peut pas être contrôlée de manière adéquate par un traitement antihypertenseur, ou si le patient développe une crise hypertensive ou une encéphalopathie hypertensive (voir rubrique Effets indésirables, expérience post-commercialisation).
Une augmentation de l’incidence de l’hypertension (tous grades confondus) allant jusqu’à 42,1 % a été observée chez les patients traités par Avastin, contre 14 % dans le bras comparateur. Dans les essais cliniques, toutes indications confondues, l’incidence globale de l’hypertension de grade 3-4 chez les patients traités par Avastin était comprise entre 0,4% et 17,9%. Une hypertension de grade 4 (crise hypertensive) est survenue chez jusqu’à 1,0% des patients traités par Avastin contre jusqu’à 0,2% des patients traités par la même chimiothérapie seule.
L’hypertension était généralement traitée par des antihypertenseurs oraux tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les diurétiques et les inhibiteurs calciques. Elle a rarement entraîné l’arrêt du traitement par Avastin ou une hospitalisation. L’utilisation de diurétiques pour gérer l’hypertension est déconseillée chez les patients recevant un régime de chimiothérapie à base de cisplatine.
De très rares cas d’encéphalopathie hypertensive ont été rapportés, dont certains ont été fatals (voir rubrique Effets indésirables, expérience après commercialisation). Le risque d’hypertension associé à Avastin n’a pas été corrélé aux caractéristiques de base des patients, à la maladie sous-jacente ou au traitement concomitant.
Cicatrisation des plaies.
Avastin peut avoir un effet négatif sur le processus de cicatrisation des plaies. Le traitement par Avastin ne doit pas être initié pendant au moins 28 jours après une intervention chirurgicale majeure ou jusqu’à ce que la plaie chirurgicale soit complètement cicatrisée. Chez les patients qui présentent des complications liées à la cicatrisation des plaies pendant le traitement par Avastin, ce dernier doit être interrompu jusqu’à la cicatrisation complète de la plaie. Le traitement par Avastin doit être interrompu en cas de chirurgie élective.
Dans l’ensemble des essais cliniques sur le cancer colorectal métastatique, aucune augmentation du risque de saignement postopératoire ou de complications liées à la cicatrisation des plaies n’a été observée chez les patients ayant subi une chirurgie majeure entre 28 et 60 jours avant le début du traitement par Avastin. Une augmentation de l’incidence des saignements postopératoires ou des complications liées à la cicatrisation des plaies survenant dans les 60 jours suivant une intervention chirurgicale majeure a été observée si le patient était traité par Avastin au moment de l’intervention. L’incidence variait entre 10 % (4/40) et 20 % (3/15).
De graves complications de cicatrisation, y compris des complications anastomotiques, ont été rapportées, dont certaines ont eu une issue fatale.
Dans le cancer du sein localement récurrent et métastatique, des complications de cicatrisation de grade 3-5 selon les critères de toxicité communs du National Cancer Institute (NCI-CTC) ont été observées chez jusqu’à 1,1 % des patients recevant Avastin, contre jusqu’à 0,9 % des patients dans les bras de contrôle.
Dans l’étude AVF3708g, chez des patients atteints de GBM en rechute, l’incidence des complications postopératoires liées à la cicatrisation des plaies (déhiscence de la plaie du site de craniotomie et fuite de liquide céphalo-rachidien) était de 3,6% chez les patients traités par Avastin en monothérapie et de 1,3% chez les patients traités par Avastin et irinotécan.
La fasciite nécrosante, y compris des cas mortels, a rarement été rapportée chez des patients traités par Avastin ; généralement secondaire à des complications liées à la cicatrisation des plaies, à une perforation gastro-intestinale ou à la formation d’une fistule. Le traitement par Avastin doit être interrompu chez les patients qui développent une fasciite nécrosante, et un traitement approprié doit être rapidement mis en place (voir rubrique Effets indésirables, expérience post-commercialisation.)
Thromboembolie.
Événements thromboemboliques artériels.
Une augmentation de l’incidence des événements thromboemboliques artériels a été observée chez les patients traités par Avastin dans toutes les indications, y compris les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus du myocarde, les accidents ischémiques transitoires et d’autres événements thromboemboliques artériels.
Dans les essais cliniques, l’incidence globale a varié jusqu’à 5,9 % dans les bras contenant Avastin contre jusqu’à 1,7 % dans les bras témoins de chimiothérapie. Une issue fatale a été rapportée chez 0,8% des patients recevant Avastin en association avec la chimiothérapie contre 0,5% des patients recevant la chimiothérapie seule. Des accidents vasculaires cérébraux (y compris des accidents ischémiques transitoires) ont été rapportés chez jusqu’à 2,3% des patients traités par Avastin contre 0,5% des patients du groupe contrôle. Un infarctus du myocarde a été rapporté chez 1,4% des patients traités par Avastin contre 0,7% des patients du groupe contrôle observé. Dans l’étude non contrôlée AVF3708g, chez des patients atteints de GBM en rechute, des événements thromboemboliques artériels ont été observés chez 6,3% (5/79) des patients ayant reçu Avastin en association avec l’irinotécan, contre 4,8% (4/84) des patients ayant reçu Avastin seul. Avastin est approuvé pour le traitement des GBM en rechute en monothérapie. Avastin, en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (5-fluorouracile ± irinotécan), est indiqué uniquement pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal métastatique.
L’Avastin doit être arrêté définitivement chez les patients qui développent des événements thromboemboliques artériels.
Les patients recevant Avastin plus une chimiothérapie avec des antécédents de thromboembolie artérielle, un diabète ou un âge supérieur à 65 ans ont un risque accru de développer des événements thromboemboliques artériels pendant le traitement par Avastin. Il convient d’être prudent lors du traitement de ces patients par Avastin.
Evénements thromboemboliques veineux.
Dans les essais cliniques, toutes indications confondues, l’incidence globale des événements thromboemboliques veineux était comprise entre 2,8 % et 17,3 % dans les bras contenant Avastin, contre 3,2 % à 15,6 % dans les bras témoins de chimiothérapie. Les événements thromboemboliques veineux comprennent la thrombose veineuse profonde et l’embolie pulmonaire.
Les patients peuvent présenter un risque de développer des événements thromboemboliques veineux, notamment une embolie pulmonaire sous traitement par Avastin. Les patients traités par Avastin pour un cancer du col de l’utérus persistant, récurrent ou métastatique peuvent présenter un risque accru d’événements thromboemboliques veineux, par rapport aux patients recevant une chimiothérapie seule.
L’administration d’Avastin doit être interrompue chez les patients présentant des événements thromboemboliques veineux mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), y compris une embolie pulmonaire. Les patients présentant des événements thromboemboliques ≤ grade 3 doivent être étroitement surveillés.
Des événements thromboemboliques veineux de grade 3-5 ont été rapportés chez jusqu’à 10,6 % des patients traités par chimiothérapie plus Avastin, contre jusqu’à 5,4 % chez les patients recevant une chimiothérapie seule. Les patients ayant présenté un événement thromboembolique veineux peuvent présenter un risque plus élevé de récidive s’ils reçoivent Avastin en association avec une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule.
Hémorragie.
Les patients traités par Avastin présentent un risque accru d’hémorragie, en particulier d’hémorragie associée à la tumeur. Avastin doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent des hémorragies de grade 3 ou 4 pendant le traitement par Avastin.
Dans les essais cliniques, toutes indications confondues, l’incidence globale des événements hémorragiques de grade 3-5 NCI-CTC a varié de 0,4 % à 6,9 % chez les patients traités par Avastin, contre 0 à 4,5 % des patients du groupe contrôle sous chimiothérapie. Les événements hémorragiques observés dans les essais cliniques de Avastin étaient principalement des hémorragies associées aux tumeurs et des hémorragies cutanéo-muqueuses mineures (par exemple épistaxis).
Les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées ont été systématiquement exclus des études cliniques avec Avastin, sur la base de procédures d’imagerie ou de signes et symptômes. Cependant, deux études sur Avastin dans le cancer de l’ovaire ont permis de comparer l’incidence des hémorragies du SNC et autres hémorragies chez les patients sans métastases cérébrales avec le traitement standard par carboplatine/paclitaxel. Dans l’étude GOG-0218, trois patientes ayant reçu un traitement prolongé par Avastin ont développé une hémorragie du SNC, avec un décès, et le même nombre dans le bras Avastin de l’étude BO17707, avec également un décès. Aucune hémorragie du SNC n’est survenue dans les groupes témoins. Des hémorragies hors SNC ont été observées dans l’étude GOG-0218 chez 15,9 % des patients du groupe témoin contre 35,7 % et 37,0 % dans les bras Avastin courte et longue durée ; dans l’étude B017707, elles ont été observées chez 11 % des patients du groupe témoin et 39,4 % des patients traités par Avastin. La plupart des hémorragies hors SNC étaient de grade 3 ou moins (GOG-0218 : trois événements dans le bras Avastin étaient de grade 4 ; B017707 : un patient dans le bras Avastin a eu un événement de grade 4 et 2 patients dans le bras contrôle ont eu un événement de grade 4 ou plus, un événement de grade 4 et un événement de grade 5). Dans une troisième étude sur le cancer de l’ovaire (MO22224), une patiente du bras CT + Avastin a présenté une hémorragie digestive de grade 4 qui était en cours au moment du décès, et une patiente qui était passée en monothérapie par Avastin est décédée d’une hémorragie digestive de grade 5.
Les patients doivent être surveillés pour les signes et symptômes d’hémorragie du SNC, et le traitement par Avastin doit être arrêté en cas d’hémorragie intracrânienne.
Il n’existe aucune information sur le profil de sécurité d’Avastin chez les patients présentant une diathèse hémorragique congénitale, une coagulopathie acquise ou chez les patients recevant une dose complète d’anticoagulants pour le traitement d’une thromboembolie avant de commencer le traitement par Avastin, car ces patients ont été exclus des essais cliniques. Par conséquent, la prudence est de mise avant d’initier le traitement par Avastin chez ces patients. Cependant, les patients qui ont développé une thrombose veineuse alors qu’ils recevaient un traitement par Avastin ne semblaient pas présenter un taux accru d’hémorragies de grade 3 ou plus lorsqu’ils étaient traités par la warfarine à pleine dose et Avastin de façon concomitante.
Hémorragies associées aux tumeurs.
Des hémorragies pulmonaires/ hémoptysies majeures ou massives ont été observées principalement dans des études menées chez des patients atteints de CBNPC. Les facteurs de risque possibles comprennent l’histologie spinocellulaire, le traitement par des antirhumatismaux/anti-inflammatoires, le traitement par des anticoagulants, la radiothérapie antérieure, le traitement par Avastin, les antécédents médicaux d’athérosclérose, la localisation centrale de la tumeur et la cavitation des tumeurs avant ou pendant le traitement. Les seules variables qui ont montré des corrélations statistiquement significatives avec les saignements étaient le traitement par Avastin et l’histologie épidermoïde. Les patients atteints de CBNPC d’histologie épidermoïde connue ou de type cellulaire mixte avec histologie épidermoïde prédominante ont été exclus des études ultérieures, tandis que les patients dont l’histologie tumorale était inconnue ont été inclus.
Chez les patients atteints de CBNPC excluant l’histologie épidermoïde prédominante, des événements de tous grades ont été observés avec une fréquence allant jusqu’à 9 % lors du traitement par Avastin plus chimiothérapie, contre 5 % chez les patients traités par chimiothérapie seule. Des événements de grade 3-5 ont été observés jusqu’à 2,3% des patients traités par Avastin plus chimiothérapie contre < 1% avec la chimiothérapie seule. Une hémorragie pulmonaire majeure ou massive/une hémoptysie peut survenir soudainement et jusqu’à deux tiers des hémorragies pulmonaires graves ont entraîné une issue fatale.
Des hémorragies GI, y compris des saignements rectaux et un melaena ont été rapportés chez des patients colorectaux, et ont été évalués comme des hémorragies associées à la tumeur.
Les hémorragies associées à la tumeur ont également été observées rarement dans d’autres types et localisations de tumeurs et comprennent des cas de saignement du SNC chez des patients atteints de métastases du SNC et de glioblastome (GBM). Dans une analyse rétrospective exploratoire des données de 13 essais randomisés achevés chez des patients atteints de divers types de tumeurs, 3 patients sur 91 (3,3 %) atteints de métastases cérébrales ont présenté des hémorragies du SNC (toutes de grade 4) lorsqu’ils ont été traités par Avastin, contre 1 cas (grade 5) sur 96 patients (1 %) qui n’ont pas été exposés à Avastin. Dans 2 études ultérieures chez des patients présentant des métastases cérébrales traitées (environ 800 patients traités par Avastin), 1 cas d’hémorragie du SNC de grade 2 a été rapporté. Un patient du bras CT + Avastin de l’étude MO22224 sur le cancer de l’ovaire récurrent résistant au platine a présenté une ascite hémorragique de grade 3 qui s’est ensuite résorbée.
Une hémorragie intracrânienne peut survenir chez les patients atteints de GBM en rechute. Dans l’étude AVF3708g, une hémorragie du SNC a été rapportée chez 2,4% (2/84) des patients du bras Avastin en monothérapie (grade 1) et chez 3,8% (3/79) des patients traités par Avastin et irinotécan (grades 1, 2 et 4).
Hémorragies cutanéo-muqueuses.
Des hémorragies cutanéo-muqueuses ont été observées chez jusqu’à 50% des patients traités par Avastin, dans tous les essais cliniques de Avastin. Il s’agissait le plus souvent d’épistaxis de grade 1 NCI-CTC qui ont duré < 5 minutes, se sont résolues sans intervention médicale et n’ont pas nécessité de modification du schéma thérapeutique de Avastin. Les données de sécurité clinique suggèrent que l’incidence des hémorragies cutanéo-muqueuses mineures (par exemple épistaxis) peut dépendre de la dose. Des événements moins fréquents d’hémorragies cutanéo-muqueuses mineures dans d’autres localisations telles que des saignements gingivaux ou des saignements vaginaux ont été observés.
Hémorragie pulmonaire/hémoptysie.
Les patients atteints de CBNPC traités par Avastin peuvent présenter un risque d’hémorragie pulmonaire/hémoptysie grave et, dans certains cas, mortelle. Les patients présentant une hémorragie pulmonaire/hémoptysie récente (> ½ cuillère à café de sang rouge) ne doivent pas être traités par Avastin.
Syndrome d’encéphalopathie réversible postérieure (PRES).
De rares cas ont été rapportés de patients traités par Avastin développant des signes et des symptômes correspondant au syndrome d’encéphalopathie réversible postérieure (PRES) (voir rubrique Effets indésirables, expérience post-commercialisation), un trouble neurologique rare, qui peut se manifester entre autres par les signes et symptômes suivants : convulsions, céphalées, altération de l’état mental, troubles visuels ou cécité corticale, avec ou sans hypertension associée.
Deux cas confirmés (0,8 %) de PRES ont été signalés dans l’étude AVF4095g (OCEANS). Les symptômes se sont généralement résolus ou améliorés en quelques jours, bien que certains patients aient présenté des séquelles neurologiques.
Deux cas confirmés de PRES ont été rapportés dans l’étude MO22224 (AURELIA). Un cas est survenu pendant l’administration simultanée de CT + Avastin et l’autre après le passage de CT à Avastin en monothérapie.
Le diagnostic de PRES nécessite une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients développant un PRES, le traitement des symptômes spécifiques, y compris le contrôle de l’hypertension, est recommandé en même temps que l’arrêt de Avastin. La sécurité de la réinitialisation du traitement par Avastin chez les patients ayant déjà présenté un PRES n’est pas connue.
Protéinurie.
Les patients ayant des antécédents d’hypertension peuvent présenter un risque accru de développement d’une protéinurie lorsqu’ils sont traités par Avastin. Des données suggèrent que la protéinurie de tous grades peut être dose-dépendante. Un test de protéinurie est recommandé avant le début du traitement par Avastin. Dans la plupart des études cliniques, des taux de protéines urinaires ≥ 2 g/24 h ont conduit à suspendre l’administration d’Avastin jusqu’à la récupération à < 2 g/24 h.
Dans les essais cliniques, l’incidence de la protéinurie était plus élevée chez les patients recevant Avastin en association avec une chimiothérapie que chez ceux recevant une chimiothérapie seule. Une protéinurie de grade 4 était fréquente chez les patients traités par Avastin.
Une protéinurie a été rapportée dans une fourchette de 0,7 % à 38 % des patients recevant Avastin. La protéinurie était de gravité variable, allant d’une protéinurie cliniquement asymptomatique, transitoire, à l’état de traces, à un syndrome néphrotique. Une protéinurie de grade 3 a été rapportée chez jusqu’à 8,1% des patients traités. Une protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) a été observée chez jusqu’à 1,4 % des patients traités. En cas de syndrome néphrotique ou de protéinurie isolée de grade 4, Avastin doit être définitivement arrêté.
Insuffisance cardiaque congestive.
Il convient d’être prudent lors du traitement de patients présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative ou une insuffisance cardiaque congestive (ICC) préexistante.
Une exposition antérieure aux anthracyclines et/ou une irradiation antérieure de la paroi thoracique peuvent être des facteurs de risque possibles pour le développement d’une ICC.
Des événements compatibles avec une ICC ont été rapportés lors des essais cliniques dans toutes les indications de cancer étudiées à ce jour. Les résultats allaient d’une diminution asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche à une ICC symptomatique, nécessitant un traitement ou une hospitalisation. La plupart des patients ayant présenté une ICC avaient un cancer du sein métastatique et avaient reçu un traitement antérieur par anthracyclines, une radiothérapie antérieure de la paroi thoracique gauche ou présentaient d’autres facteurs de risque d’ICC.
Dans les études de phase III menées chez des patients atteints de cancer du sein métastatique, une ICC de grade 3 ou plus a été rapportée chez jusqu’à 3,5% des patients traités par Avastin en association avec une chimiothérapie, contre jusqu’à 0,9% dans les bras témoins. La plupart des patientes ayant développé une ICC au cours des essais sur le CBM ont présenté une amélioration des symptômes et/ou de la fonction ventriculaire gauche après un traitement médical approprié.
Dans la plupart des essais cliniques sur Avastin, les patientes présentant une ICC préexistante de NYHA II-IV ont été exclues, par conséquent, aucune information n’est disponible sur le risque d’ICC dans cette population.
Une augmentation de l’incidence de l’ICC a été observée dans un essai clinique de phase III chez des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B lorsqu’ils recevaient Avastin avec une dose cumulative de doxorubicine supérieure à 300 mg/m2. Cet essai clinique a comparé le traitement par rituximab/ cyclophosphamide/ doxorubicine/ vincristine/ prednisone (R-CHOP) plus Avastin au traitement par R-CHOP sans Avastin. Alors que l’incidence de l’ICC était, dans les deux bras, supérieure à celle précédemment observée pour le traitement par doxorubicine, le taux était plus élevé dans le bras R-CHOP plus Avastin.
Neutropénie.
Des taux accrus de neutropénie sévère, de neutropénie fébrile ou d’infection avec neutropénie sévère (y compris certains décès) ont été observés chez les patients traités par certains schémas de chimiothérapie myélotoxique plus Avastin par rapport à la chimiothérapie seule (par ex.par exemple Avastin avec des chimiothérapies à base de platine ou de taxane) (voir rubrique Interactions avec d’autres médicaments).
Fistules non GI.
Les patients peuvent présenter un risque accru de développement de fistules lorsqu’ils sont traités par Avastin. L’utilisation d’Avastin a été associée à des cas graves de fistules, y compris des événements ayant entraîné le décès. D’après un essai clinique chez des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus persistant, récurrent ou métastatique (GOG-0240), 1,8 % des patientes traitées par Avastin et 1,4 % des patientes du groupe témoin ont présenté des fistules vaginales, vésicales ou de l’appareil génital féminin non gastro-intestinales.
Des rapports peu fréquents (≥ 0,1 % à < 1 %) d’autres types de fistules impliquant des zones du corps autres que le tractus gastro-intestinal (par exemple, fistules bronchopleurales, biliaires) ont été observés dans diverses indications. Des fistules ont également été rapportées dans le cadre de la pharmacovigilance.
Les événements ont été rapportés à différents moments du traitement allant d’une semaine à plus d’un an après l’initiation d’Avastin, la plupart des événements étant survenus au cours des 6 premiers mois de traitement. Arrêter définitivement Avastin chez les patients présentant une fistule trachéo-oesophagienne ou toute fistule de grade 4. Des informations limitées sont disponibles sur la poursuite de l’utilisation de Avastin chez les patients présentant d’autres fistules. En cas de fistule interne ne provenant pas du tube digestif, l’arrêt du traitement par Avastin doit être envisagé.
Réactions d’hypersensibilité, réactions à la perfusion.
Dans certains essais cliniques, des réactions de type anaphylactique et anaphylactoïde ont été rapportées plus fréquemment chez les patients recevant Avastin en association avec des chimiothérapies qu’avec la chimiothérapie seule. L’incidence de ces réactions dans certains essais cliniques de Avastin est fréquente (jusqu’à 5% chez les patients traités par Avastin).
Les patients peuvent être à risque de développer des réactions de perfusion/hypersensibilité. Une surveillance étroite du patient pendant et après l’administration d’Avastin est recommandée comme prévu pour toute perfusion d’un anticorps monoclonal humanisé thérapeutique. En cas de réaction, la perfusion doit être interrompue et des traitements médicaux appropriés doivent être administrés. Une prémédication systématique n’est pas justifiée.
Infections oculaires graves suite à une préparation pour une utilisation intravitréenne non approuvée.
Des cas individuels et des groupes d’événements indésirables oculaires graves ont été rapportés (y compris des endophtalmies infectieuses et d’autres conditions inflammatoires oculaires) suite à une utilisation intravitréenne non approuvée d’Avastin préparé à partir de flacons approuvés pour une administration intraveineuse chez des patients atteints de cancer. Certains de ces événements ont entraîné divers degrés de perte visuelle, y compris une cécité permanente (voir rubrique Effets indésirables, expérience après commercialisation).
Ostéonécrose de la mâchoire (ONJ).
Des cas d’ONJ ont été rapportés chez des patients cancéreux traités par Avastin (voir rubrique Effets indésirables, expérience après commercialisation). La plupart avaient reçu des bisphosphonates intraveineux antérieurs ou concomitants, pour lesquels l’ONJ est un risque identifié. Les procédures dentaires invasives sont également un facteur de risque identifié. Un examen dentaire et une dentisterie préventive appropriée doivent être envisagés avant de commencer Avastin.
Effets sur la fertilité.
Avastin peut altérer la fertilité féminine, par conséquent des stratégies de préservation de la fertilité doivent être discutées avec les femmes en âge de procréer avant de commencer le traitement par Avastin.
Aucune étude spécifique chez l’animal n’a été réalisée pour évaluer l’effet du bevacizumab sur la fertilité. Aucun effet indésirable sur l’organe reproducteur mâle n’a été observé dans les études de toxicité à doses répétées chez le singe cynomolgus, mais une inhibition de la fonction ovarienne a été observée chez les femelles. Cela s’est caractérisé par une diminution du poids des ovaires et/ou de l’utérus et du nombre de corps jaunes, une réduction de la prolifération endométriale et une inhibition de la maturation folliculaire chez les singes cynomolgus traités par Avastin. La plus faible dose testée dans l’étude de 26 semaines (2 mg/kg par semaine, ce qui correspond à 0,6 fois la dose thérapeutique humaine basée sur l’ASC) a entraîné une réduction du poids de l’utérus, mais cette réduction n’était pas statistiquement significative. Chez les lapins, l’administration de 50 mg/kg de bevacizumab par voie IV pendant 3 ou 4 doses tous les 4 jours a entraîné une diminution du poids des ovaires et/ou de l’utérus et du nombre de corps jaunes. Les changements observés chez les singes et les lapins étaient réversibles à l’arrêt du traitement.
L’incidence de nouveaux cas d’insuffisance ovarienne (définie par une aménorrhée de 3 mois ou plus, un taux de FSH ≥ 30 mUI/mL et un test de grossesse β-HCG sérique négatif) a été évaluée dans une sous-étude portant sur 295 femmes préménopausées, traitées avec ou sans Avastin dans le cadre d’un traitement adjuvant du cancer du côlon. De nouveaux cas d’insuffisance ovarienne ont été rapportés plus fréquemment chez les patientes recevant Avastin (39% dans le groupe Avastin contre 2,6% dans le groupe témoin). Après l’arrêt du traitement par Avastin, la fonction ovarienne s’est rétablie chez une majorité de femmes. Les effets à long terme du traitement par Avastin sur la fertilité ne sont pas connus, cependant un taux plus élevé d’aménorrhée à long terme après le traitement par Avastin a été observé chez les patientes < de 40 ans (40% d’aménorrhée à 24 mois après le traitement par Avastin contre 6% dans le groupe contrôle).
Utilisation pendant la grossesse.
(Catégorie D)
Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Les IgG sont connus pour traverser la barrière placentaire, et Avastin peut inhiber l’angiogenèse chez le ftus. Il a été démontré que l’angiogenèse est d’une importance critique pour le développement du foetus. L’inhibition de l’angiogenèse après l’administration de Avastin pourrait entraîner une issue défavorable de la grossesse. Par conséquent, Avastin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Dans le cadre de la post-commercialisation, des cas d’anomalies ftales chez des femmes traitées par Avastin seul ou en association avec des chimiothérapies embryotoxiques connues ont été observés (voir rubrique Effets indésirables, expérience post-commercialisation).
Chez les femmes en âge de procréer, des mesures contraceptives appropriées doivent être utilisées pendant le traitement par Avastin. Sur la base de considérations pharmacocinétiques, les mesures contraceptives doivent être utilisées pendant au moins 6 mois après la dernière dose d’Avastin.
Le bevacizumab s’est révélé embryotoxique et tératogène lorsqu’il a été administré à des lapins. Les effets observés comprenaient une diminution du poids corporel des fœtus, une augmentation du nombre de résorptions fœtales et une incidence accrue d’altérations fœtales spécifiques macroscopiques et squelettiques. Des effets indésirables sur le fœtus ont été observés à toutes les doses testées. A la plus faible dose testée, les valeurs de l’ASC sérique maternelle étaient environ 0,7 fois supérieures à celles observées chez l’homme à la dose clinique recommandée.
Utilisation en cas de lactation.
Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait, bien qu’il n’existe pas de données spécifiques concernant l’excrétion du bevacizumab dans le lait. Le bevacizumab pouvant nuire à la croissance et au développement du nourrisson, il convient de conseiller aux femmes d’interrompre l’allaitement pendant le traitement par Avastin et de ne pas allaiter pendant au moins 6 mois après la dernière dose de Avastin.
Utilisation pédiatrique.
Avastin n’est pas approuvé pour une utilisation chez les patients âgés de moins de 18 ans. La sécurité et l’efficacité de Avastin dans cette population n’ont pas été établies. L’ajout d’Avastin au traitement standard n’a pas démontré de bénéfice clinique chez les patients pédiatriques dans deux essais cliniques de phase II : l’un dans le gliome de haut grade pédiatrique et l’autre dans le rhabdomyosarcome métastatique pédiatrique ou le sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcoma. Dans les rapports publiés, des cas d’ostéonécrose sur des sites autres que la mâchoire ont été observés chez des patients de moins de 18 ans exposés à Avastin.
Dans une étude préclinique de 26 semaines chez le singe cynomolgus, une dysplasie physeuse a été observée chez de jeunes animaux avec des plaques de croissance ouvertes, à des concentrations sériques moyennes de bevacizumab inférieures aux concentrations sériques moyennes thérapeutiques attendues chez l’homme.
Utilisation chez les personnes âgées.
Dans les essais cliniques randomisés, l’âge > 65 ans a été associé à un risque accru de développer des événements thromboemboliques artériels, y compris des accidents vasculaires cérébraux, des accidents ischémiques transitoires et des infarctus du myocarde, par rapport aux personnes âgées de ≤ 65 ans lorsqu’elles sont traitées par Avastin. D’autres réactions avec une fréquence plus élevée observées chez les patients de plus de 65 ans étaient une leucopénie et une thrombocytopénie de grade 3-4 ; et une neutropénie de tout grade, une diarrhée, des nausées, des maux de tête et une fatigue.
Dans l’étude MO22224, l’alopécie, l’inflammation des muqueuses, la neuropathie sensorielle périphérique, la protéinurie et l’hypertension ont été observées à une incidence plus élevée chez les patients âgés (≥ 65 ans) recevant CT + Avastin par rapport à ceux âgés de < 65 ans traités par CT + Avastin. Les événements indésirables graves sont également survenus à une incidence plus élevée chez les patients ≥ 65 ans traités par CT + Avastin (38,6 %) par rapport aux patients < 65 ans (26,6 %).
D’après un essai clinique chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique (étude AVF2107), aucune augmentation de l’incidence des autres réactions, y compris la perforation gastro-intestinale, les complications liées à la cicatrisation des plaies, l’insuffisance cardiaque congestive et les hémorragies, n’a été observée chez les patients âgés (> 65 ans) recevant Avastin par rapport aux patients âgés ≤ 65 ans traités par Avastin.
Carcinogenèse et mutagenèse.
Aucune étude visant à évaluer le potentiel cancérigène et mutagène d’Avastin n’a été réalisée.
Effets sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, il n’y a pas de preuve que le traitement par Avastin entraîne une augmentation des événements indésirables pouvant conduire à une altération de l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines ou à une altération des capacités mentales.
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