Infection à papillomavirus humain, infertilité et résultats de la procréation assistée

Abstract

Le papillomavirus humain (HPV) est une infection sexuellement transmissible fréquente chez les hommes et les femmes dans tous les sous-groupes géographiques et socio-économiques du monde. Des données récentes suggèrent que l’infection par le HPV peut affecter la fertilité et altérer l’efficacité des techniques de procréation assistée. Chez les hommes, l’infection par le VPH peut affecter les paramètres des spermatozoïdes, en particulier leur motilité. Les spermatozoïdes infectés par le HPV peuvent transmettre l’ADN viral aux ovocytes, qui peut être exprimé dans le blastocyste en développement. Le HPV peut augmenter l’apoptose du trophoblaste et réduire l’implantation endométriale des cellules trophoblastiques, augmentant ainsi le risque théorique de fausse couche. La transmission verticale du HPV pendant la grossesse peut être impliquée dans la pathophysiologie de la rupture prématurée des membranes et de la naissance prématurée spontanée. Chez les patientes subissant une insémination intra-utérine pour une infertilité idiopathique, l’infection par le HPV confère un taux de grossesse plus faible. En revanche, les données concernant un éventuel impact négatif de l’infection par le VPH sur les résultats de la FIV ne sont pas concluantes. Il a été suggéré que la vaccination pourrait potentiellement contrer l’altération des spermatozoïdes, l’apoptose trophoblastique et les fausses couches spontanées liées au HPV ; cependant, ces conclusions sont basées sur des études in vitro plutôt que sur des études épidémiologiques à grande échelle. L’amélioration de la compréhension des mécanismes d’infection des spermatozoïdes par le VPH et de la transmission du VPH dans l’ovocyte et le blastocyste en développement pourrait contribuer à expliquer les causes idiopathiques de l’infertilité et des fausses couches.

1. Introduction

Le papillomavirus humain (HPV) est l’un des virus sexuellement transmissibles les plus courants dans le monde . Aussi récemment qu’en 1970, on pensait que le VPH était un type unique qui causait des lésions verruqueuses à différents sites tissulaires . Cependant, avec l’avènement de la technologie de l’ADN recombinant, il est devenu évident qu’il existait de nombreux types différents de HPV, dont certains étaient cancérigènes. La littérature scientifique actuelle tend à se concentrer sur l’association du VPH avec le cancer, en particulier le cancer du col de l’utérus. Cependant, on sait que l’infection par le VPH affecte également d’autres aspects de la santé humaine. En fait, des données récentes suggèrent que l’infection par le VPH peut affecter la fertilité et altérer l’efficacité des techniques de procréation assistée. La présente étude passe en revue la littérature médicale récente concernant l’épidémiologie, l’immunobiologie et l’impact de l’infection par le VPH sur la fonction reproductive normale. En outre, l’article évalue de manière critique les preuves actuelles liées à l’infection par le VPH et à l’altération de la fertilité, ainsi que son impact sur les taux de grossesse de procréation assistée.

2. Épidémiologie

Malgré l’autorisation des vaccins contre le VPH dans plus de la moitié des pays du monde, la prévalence mondiale du VPH était estimée à 12 % en 2012 . Les données les plus récentes indiquent que 14 millions de personnes sont nouvellement infectées chaque année aux États-Unis, avec un total de 79 millions de personnes actuellement touchées . La prévalence continue du virus est partiellement attribuée à des taux de vaccination irréguliers. Le coût global de la prévention et du traitement des maladies associées au VPH en 2010 a été estimé à 8,0 milliards de dollars .

L’infection par le VPH se transmet généralement par contact cutané et infecte les cellules épithéliales de la muqueuse génitale, de la muqueuse buccale ou de la peau . La plupart des adultes sexuellement actifs vont acquérir le VPH au cours de leur vie , bien qu’il puisse se produire à tout âge . Certaines études ont montré une courbe en forme de U en ce qui concerne l’infection par le VPH, ce qui signifie que les taux d’infection atteignent leur maximum chez les femmes de moins de 30 ans et chez les femmes âgées de 55 à 64 ans. En général, le risque de contracter le VPH augmente avec le nombre de partenaires sexuels récents et de partenaires au cours de la vie. Près de 40 % de toutes les femmes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) auront également une coinfection avec plusieurs génotypes de VPH .

3. Immunobiologie du VPH

Le VPH est un adénovirus à ADN double brin non enveloppé, qui appartient à une grande famille de plus de 130 génotypes . Le génome du virus peut être divisé en trois domaines principaux : une région régulatrice amont non codante d’une taille de 1 kb ; une région précoce comprenant six gènes, à savoir E6, E7, E1, E2, E4 et E5 ; et une région tardive comprenant deux gènes, L1 (protéine de capside majeure) et L2 (protéine de capside mineure) . Ces virus sont généralement classés en deux catégories : les types à faible risque qui provoquent des verrues bénignes et les types à haut risque qui sont associés à des cancers. Alors que les VPH 6 et 11 sont les types à faible risque les plus courants qui causent des verrues anogénitales, les VPH 16 et 18 sont les types oncogènes ou à haut risque les plus courants, qui sont responsables de jusqu’à 70 % de tous les cancers du col de l’utérus dans le monde. Les différents types de papillomavirus présentent un tropisme caractéristique : les types cutanéotropes (HPV 1, 4, 5, 8, 41, 48, 60, 63 et 65) sont isolés dans les verrues cutanées et plantaires, tandis que les types mucosotropes (HPV 6, 11, 13, 18, 39 44, 55, 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67, etc.) sont identifiés dans les lésions bénignes et malignes du tractus anogénital, de la cavité buccale, de l’oropharynx et du larynx.

Le tractus génital féminin est confronté à des expositions antigéniques élevées et fréquentes . Avant l’âge de la reproduction, de nombreux antigènes sont reconnus comme le « soi » ou le « propre » microbiote commensal . Cependant, une fois l’activité sexuelle commencée, le tractus génital doit faire face à l’exposition à plusieurs autres antigènes exogènes, y compris ceux provenant du tractus génital masculin. D’un point de vue biologique, le VPH est un agent pathogène très efficace, c’est-à-dire qu’il peut induire des infections chroniques sans aucun symptôme systémique, ce qui permet à l’hôte d’excréter périodiquement de grandes quantités de virus transmissibles à des individus naïfs. L’évasion du système immunitaire par le HPV dépend principalement de la différenciation des couches cellulaires de l’épithélium muco-cutané. À la suite d’un microtraumatisme ou d’une abrasion de l’épithélium, la couche cellulaire basale est exposée et vulnérable à l’infection par le HPV en faible nombre. La réplication de l’ADN viral s’ensuit, portant le nombre de copies du génome à environ 50-100. Les cellules qui se divisent maintiennent le nombre de copies du génome viral et, en même temps, régulent étroitement l’expression des protéines E6 et E7 à des niveaux très bas. Lorsque les cellules hôtes cessent de se diviser et commencent à se différencier en couches supérieures de l’épithélium, on assiste à une régulation et à une réplication massives du génome viral (1000 copies par cellule) ainsi qu’à une expression abondante des protéines E6 et E7. Dans les couches superficielles de l’épithélium, les protéines L1 et L2 sont exprimées et plusieurs milliers de copies de particules virales infectieuses sont assemblées et excrétées. Ce cycle infectieux s’achève en 2 à 3 semaines. De nombreuses preuves suggèrent que les propriétés oncogènes du VPH à haut risque sont liées aux protéines E6 et E7 et à leurs rôles individuels dans la perturbation du cycle cellulaire normal de l’hôte .

La plupart des infections à VPH sont subcliniques et beaucoup présentent des symptômes imperceptibles ou légers . La période d’incubation du VPH varie de 3 semaines à 8 mois . Environ 10 à 30 % des femmes ont une régression spontanée de l’infection par le VPH en 3 mois ; 90 % des femmes sont capables d’éliminer l’infection par le VPH en 2 ans . La disparition de ces infections est due au développement d’une immunité à médiation cellulaire, accompagnée d’une séroconversion et de la production d’anticorps dirigés contre la protéine de capside majeure L1. Un sous-ensemble de femmes (10 à 15 %) ne parvient pas à développer une réponse immunitaire à médiation cellulaire et reste infecté de manière persistante. Ces femmes restent à risque de développer une maladie de haut grade et éventuellement un cancer .

4. HPV et cancers

Il a été démontré que le HPV joue un rôle clé dans le développement de divers cancers . Environ 26 000 nouveaux cancers liés au VPH (17 000 chez les femmes et 9 000 chez les hommes) sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis . Le rôle du HPV à haut risque dans la progression maligne de la maladie cervicale est connu depuis plus de 30 ans. Plus récemment, le HPV à haut risque a également été associé à des cancers dans des localisations anatomiques telles que la tête et le cou, l’oropharynx, le poumon et la vessie. De récentes études de population menées aux États-Unis ont montré que 96 % des cancers du col de l’utérus, 93 % des cancers de l’anus, 64 % des cancers du vagin, 51 % des cancers de la vulve, 36 % des cancers du pénis et 63 % des cancers de l’oropharynx sont attribuables au VPH .

5. HPV et fertilité

Il est largement admis que les infections sexuellement transmissibles telles que Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae et Treponema pallidum peuvent entraîner des altérations de la fertilité, voire l’infertilité . Des altérations de la reproduction ont également été associées à des virus sexuellement transmissibles, notamment le VIH, le cytomégalovirus et le virus de l’herpès simplex . Des données récentes suggèrent également que le VPH est un agent altérant la fertilité. Les infections à HPV peuvent induire deux voies différentes : une voie infectieuse productrice de virions et une voie non infectieuse productrice de cancer. Des données suggèrent que la première voie pourrait être impliquée dans l’altération de la fertilité. Cependant, le rôle du VPH comme cause directe de l’infertilité reste incertain .

5.1. HPV et sperme

Il est bien établi que les infections à HPV chez les hommes peuvent entraîner une contamination du sperme . Des enquêtes antérieures ont démontré la présence d’ADN et d’ARN du VPH dans la tige du pénis, l’urètre, l’épididyme et le testicule . Dans une étude portant sur 111 hommes dont les partenaires féminines intimes étaient infectées par le VPH, l’ADN du VPH a été détecté dans le sperme de 23,4 % des hommes. On pense que le VPH se lie à deux sites distincts le long de la région équatoriale de la tête du spermatozoïde. On pense que la présence de glycosaminoglycanes ou d’autres facteurs solubles à la surface des spermatozoïdes joue un rôle dans l’interaction et la liaison entre le VPH et les spermatozoïdes. Des preuves récentes suggèrent que la protéine de capside L1 du HPV et le glycosaminoglycane syndecan-1 se colocalisent dans la région équatoriale de la tête du spermatozoïde .

5.2. Effet sur les paramètres du sperme

En général, les infections sexuellement transmissibles peuvent affecter la qualité du sperme en induisant une orchite, une épididymite, une urétrite ou une viscosité urétrale . Pourtant, les mécanismes exacts par lesquels le VPH altère la qualité du sperme restent mal compris. Les infections par le VPH chez les hommes peuvent altérer la motilité des spermatozoïdes. Dans une étude, les chercheurs ont constaté une augmentation de la motilité ainsi qu’une diminution de la vitesse et de l’amplitude du déplacement latéral de la tête. Les travaux d’un groupe indépendant ont confirmé les résultats d’une amélioration de la motilité, de la progression et de la vélocité des spermatozoïdes exposés au VPH. La majorité des études indiquent toutefois une diminution de la motilité des spermatozoïdes chez les hommes infectés par le VPH. Ces résultats restent cohérents chez les hommes infertiles et les donneurs de sperme. L’altération de la motilité des spermatozoïdes liée au VPH est fréquemment observée chez les hommes atteints d’infertilité idiopathique par rapport aux témoins fertiles en bonne santé. Le VPH est également connu pour augmenter la fragmentation de l’ADN des spermatozoïdes et pour induire des changements dans le pH du sperme. D’autres paramètres du sperme tels que le volume, la viscosité, la numération et la morphologie ne sont pas différents dans les échantillons de sperme infectés par le VPH et dans les échantillons de sperme non infectés .

5.3. Transmission du VPH et embryogenèse précoce

Des études initiales ont montré que les spermatozoïdes pouvaient être porteurs de l’ADN exogène du VPH et pouvaient potentiellement agir comme un vecteur qui transmet le VPH aux partenaires sexuels, ainsi qu’à un fœtus par le biais des ovocytes fécondés . Dans les modèles murins, les spermatozoïdes infectés par le VPH ont réussi à féconder les ovocytes, ce qui a entraîné une expression génétique dans la masse cellulaire interne et le trophectoderme des premiers blastocystes. En utilisant le test de pénétration de l’œuf de hamster et du sperme humain, les chercheurs ont également démontré que les spermatozoïdes humains pouvaient transférer les gènes E6/E7 et la protéine de capside majeure L1 aux ovocytes, l’expression des gènes se traduisant par le développement des blastocystes. Après l’expression des gènes E6/E7, une fragmentation accrue de l’ADN et la mort du trophoblaste ont été observées dans les blastocystes. Ces résultats étaient particulièrement associés au sous-type 16 du VPH. Le taux d’apoptose trophoblastique lié au VPH semble être lié à la croissance de l’embryon, c’est-à-dire que le taux d’apoptose est 3 fois et 5,8 fois plus élevé à 3 et 12 jours après la fécondation, respectivement. Il est important de noter que les résultats susmentionnés sont basés sur des expériences in vitro dans des modèles murins, qui ne reflètent pas nécessairement les conditions in vivo chez l’homme .

5.4. HPV et grossesse précoce

En plus de son impact sur la croissance trophoblastique, le HPV semble réduire l’implantation endométriale des cellules trophoblastiques, augmentant ainsi le risque théorique de fausse couche . Dans une étude portant sur 108 patientes ayant fait une fausse couche, l’ADN des HPV 16 et 18 a été détecté dans 7,4 % de tous les conceptus testés. Dans une autre étude comparant 25 fausses couches précoces à 15 interruptions volontaires de grossesse, les séquences E6/E7 du HPV ont été détectées dans 60% des premières contre 20% des secondes. Le fait que l’ADN du HPV ait été détecté plus fréquemment dans les fausses couches spontanées que dans les avortements volontaires a conduit à envisager que le HPV puisse être impliqué dans la pathophysiologie de la perte précoce de grossesse. Certaines études ont également indiqué que l’exposition aux VPH 6, 11, 16 ou 18 pendant la grossesse peut être associée à une prévalence de 2,2 % de malformations congénitales majeures et à un risque de 1,5 % de mort fœtale. Ces résultats doivent toutefois être interprétés avec prudence, car ils proviennent d’études rétrospectives ou transversales portant sur de petits échantillons. Contrairement à ces résultats, au moins deux études rétrospectives portant sur des cohortes plus importantes ont montré que l’infection par le VPH pendant la grossesse ne confère pas nécessairement un risque plus élevé de fausse couche. Le tableau 1 résume les résultats des études portant sur l’effet du VPH sur la fertilité.

6. VPH et procréation assistée

6.1. Insémination intra-utérine

La prévalence de l’infection des spermatozoïdes par le VPH est d’environ 2 à 31% dans la population générale, tandis que le chiffre correspondant chez les hommes présentant une infertilité inexpliquée varie entre 10 et 35,7% . En fait, certaines études suggèrent que l’asthénozoospermie idiopathique pourrait ne présenter aucun facteur de risque, si ce n’est la présence de l’ADN du VPH . Dans une étude rétrospective récente portant sur 590 femmes ayant subi 1 529 cycles d’insémination intra-utérine (IIU), les auteurs ont signalé une prévalence de 11 % du VPH par cycle IIU. En outre, les femmes infectées par le VPH avaient six fois moins de chances de tomber enceintes (1,87 %) que les femmes non infectées par le VPH (11,4 %).

6.2. Fécondation in vitro

Les femmes atteintes de subfertilité ou d’infertilité éligibles à la fécondation in vitro (FIV) sont connues pour avoir un taux presque deux fois plus élevé de cytologie cervicale anormale ou de lésions cervicales de haut grade liées au VPH par rapport à la population générale . Il est donc nécessaire d’évaluer l’impact du VPH sur les résultats de la FIV, le cas échéant. Dans l’une des premières études évaluant l’impact du VPH sur les résultats de la FIV, les chercheurs ont détecté le VPH chez 16 % de leur cohorte de 106 patientes. Bien qu’aucune différence n’ait été constatée dans le nombre d’ovocytes prélevés, le nombre d’embryons transférés, la qualité des embryons ou les taux de fausses couches spontanées, les femmes infectées par le VPH présentaient un taux de grossesse inférieur (23,5 %) à celui des femmes non infectées par le VPH (57,0 %). Dans une autre étude portant sur 199 couples infertiles, 9,5 %, 17,5 % et 4,5 % des hommes, des femmes et des deux partenaires étaient positifs au VPH, respectivement. Les auteurs ont signalé un risque plus élevé de fausse couche spontanée (rapport de cotes : 4,20) chez les femmes infectées par le VPH, ainsi que chez les femmes dont le partenaire masculin était positif au VPH (rapport de cotes : 11,3). Un autre groupe de chercheurs a noté des taux de natalité plus faibles chez les femmes positives au VPH par rapport aux témoins négatifs, bien que ces différences ne soient pas statistiquement différentes en raison de la petite taille de l’échantillon . Cependant, des études ultérieures ont donné des résultats contradictoires, au moins trois d’entre elles ne montrant aucun effet du VPH sur les taux de grossesse clinique et de fausses couches spontanées après une FIV. Le tableau 2 résume la littérature concernant l’effet du VPH sur les résultats de la procréation assistée.

7. VPH et résultats défavorables de la grossesse

La détection du VPH dans le tissu placentaire suggère une transmission verticale du VPH . Dans une étude portant sur 291 femmes enceintes de > 36 semaines de gestation, le taux de transmission verticale a été estimé à 18,2 % . La transmission verticale était souvent notée lorsqu’un nourrisson était mis au monde par un col de l’utérus infecté ; cependant, l’absence d’infection par le VPH chez tous les nourrissons à 6 mois suggérait une inoculation temporaire plutôt qu’une infection verticale . Bien que l’ADN du VPH n’ait été détecté que de façon transitoire, on suppose que le VPH pourrait jouer un rôle dans les issues défavorables de la grossesse. Des données récentes suggèrent que le VPH, au moins en partie, est associé à la rupture prématurée des membranes et à la naissance prématurée spontanée .

8. Vaccination contre le VPH

À l’heure actuelle, le vaccin contre le VPH est approuvé pour la prévention des verrues génitales, de la dysplasie cervicale et du cancer du col de l’utérus . Étant donné l’association émergente de l’infection par le VPH à d’autres tumeurs malignes ainsi qu’à l’altération de la fertilité, un tel vaccin pourrait contribuer à réduire la charge de morbidité liée au VPH. La principale raison d’être des vaccins contre le VPH serait de contrer toute altération des spermatozoïdes liée au VPH chez les couples présentant une infertilité idiopathique. En outre, d’un point de vue théorique, la vaccination contre le VPH pourrait prévenir l’apoptose trophoblastique liée au VPH et les fausses couches spontanées, améliorant ainsi les résultats de la procréation assistée. L’infection du sperme par le HPV est également un problème à grande échelle pour les banques de sperme. En l’absence de procédures efficaces de lavage du sperme capables d’éliminer l’infection par le VPH, la vaccination des hommes peut être considérée comme une stratégie possible pour la prévention de l’altération du sperme liée au VPH chez les donneurs . Bien que les stratégies susmentionnées semblent raisonnables, il faut noter que ces suggestions sont basées sur des études in vitro plutôt que sur des études épidémiologiques à grande échelle.

9. Conclusions

Le papillomavirus humain (HPV) est une infection sexuellement transmissible omniprésente, qui n’est souvent pas diagnostiquée. Néanmoins, sa large prévalence a permis de découvrir certaines des ramifications négatives de l’infection par ce virus. Bien que le HPV soit surtout connu pour son lien avec divers cancers, des preuves récentes suggèrent également une association avec l’infertilité et des résultats de grossesse défavorables. En ce qui concerne la fertilité, le VPH semble affecter à la fois les hommes et les femmes – le virus peut se lier à la tête d’un spermatozoïde et réduire la motilité des spermatozoïdes chez les hommes et peut réduire l’implantation endométriale des cellules trophoblastiques chez les femmes. On a constaté que les blastocystes issus de spermatozoïdes infectés par le VPH présentaient une expression de gènes liés au VPH et une apoptose trophoblastique correspondante. Le rôle du HPV dans le succès de la procréation assistée est moins clair ; plusieurs études montrent un taux de grossesse plus faible pour l’insémination intra-utérine et la fécondation in vitro chez les femmes porteuses du HPV par rapport aux témoins, tandis que d’autres études ne montrent aucune corrélation. Le VPH a également été associé à la rupture prématurée des membranes, à la naissance prématurée spontanée et à un taux potentiellement plus élevé de perte de grossesse précoce. Compte tenu du large impact du virus sur la santé humaine, la vaccination des hommes et des femmes sera essentielle pour réduire le fardeau de la maladie sur les futurs patients.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.