Ezétimibe : Plus le LDL-C est bas, mieux c’est (même pour les événements cardiovasculaires totaux)

Ezétimibe : Sécurité et efficacité

L’ézétimibe est un hypolipidémiant non statique qui inhibe l’absorption du cholestérol alimentaire en bloquant la protéine Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Il a une demi-vie d’environ 22 heures en raison de la circulation entéro-hépatique ; il est métabolisé dans l’intestin grêle et le foie pas le système du cytochrome P450 et excrété de nouveau dans la bile comme moyen d’élimination.1

L’ézétimibe abaisse le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) de 15 à 20 % lorsqu’il est utilisé seul2, contre 5 à 10 % en doublant la dose de statine.3 Une récente analyse groupée3 de 17 essais en double aveugle portant sur des patients qui prenaient déjà une statine a montré que les pourcentages de réduction du LDL-C les plus importants ont été observés avec l’ajout d’ézétimibe.

Deux essais de résultats antérieurs, Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) et Study of Heart and Renal Protection (SHARP), ont étudié l’association ézétimibe-statine par rapport à un traitement placebo. En abaissant les taux de LDL-C d’environ 75 mg/dl et 32 mg/dl, elles ont montré une réduction relative des événements cardiovasculaires majeurs de 22 % et 17 %, respectivement. L’étude IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) est la première étude alimentée pour les résultats de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD) à montrer un bénéfice d’un agent non-statinique (ézétimibe) lorsqu’il est ajouté à une statine chez des patients ayant subi un syndrome coronarien aigu (SCA).4 Désormais, les cliniciens disposent d’un agent de deuxième intention cliniquement éprouvé qui peut être ajouté à la dose la plus élevée tolérée d’une statine.

Cette option s’est notamment avérée sûre dans l’étude IMPROVE-IT sur une période médiane de 6 ans, avec des taux de LDL-C plus faibles dans le groupe ézétimibe-simvastatine par rapport au groupe simvastatine seule (valeurs médianes de LDL-C de ~54 contre 70 mg/dL). Les directives précédentes du National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III et d’autres études marquantes, telles que l’essai PROVE ITTIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection TherapyThrombolysis in Myocardial Infarction 22), ont soutenu une cible de LDL-C de < 70 mg/dl pour une réduction maximale du risque de MCV.

Les résultats les plus récents de l’essai IMPROVE-IT renforcent l’hypothèse du LDL-C plutôt que celle de l’intensité des statines et suggèrent qu’un LDL-C plus proche de 50 mg/dl est encore meilleur. Des essais de résultats en cours étudient l’effet de l’ajout d’un anticorps monoclonal PCSK-9 à un traitement par statine (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab , Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk , The Evaluation of Bococizumab in Reducing the Occurrence of Major Cardiovascular Events in High Risk Subjects , SPIRE-2) pour atteindre des niveaux de LDL-C similaires ou inférieurs.

Malgré les preuves croissantes en faveur d’une approche  » lower-is-better  » pour le LDL-C, le traitement par statine seule peut ne pas être suffisant pour atteindre des cibles ou des réductions en pourcentage optimales du LDL-C ; IMPROVE-IT démontre que l’ajout d’ézétimibe à une statine est sûr et efficace. De plus, sur la base d’une analyse unique récente de l’essai IMPROVE-IT, l’ézétimibe a réduit les événements cardiovasculaires supplémentaires et totaux au cours de l’étude, et pas seulement le premier événement survenant comme les essais sont traditionnellement conçus pour l’évaluer.5 Cela fournit aux cliniciens davantage de données pour utiliser avec assurance l’ézétimibe dans leur pratique clinique chaque fois que cela est applicable.

L’ézétimibe réduit les événements cardiovasculaires totaux : Est-ce important ?

La directive de 2013 sur le traitement du cholestérol de l’American Heart Association et de l’American College of Cardiology (AHA/ACC) mettait l’accent sur la réduction du risque d’ASCVD par la diminution du LDL-C.6 La directive soulignait l’importance de la modification du mode de vie et de la maximisation du traitement par statine, en prêtant attention à l’observance, avant d’ajouter un traitement non statinique. Le groupe d’experts a déclaré que les thérapies non-statiniques étaient une considération importante chez les patients à haut risque lorsqu’une baisse du LDL-C moins importante que prévu était observée.

La priorité a été accordée aux agents dont il a été démontré qu’ils procurent un bénéfice clinique net ; cependant, des questions subsistent. Jusqu’où peut-on descendre avec le LDL-C ? L’ézétimibe est-il sûr ? L’ajout de l’ézétimibe aide-t-il à protéger les patients contre les événements récurrents ou supplémentaires liés aux ASCVD ? Ces questions ont maintenant été abordées par l’essai IMPROVE-IT.

Les investigateurs de l’essai IMPROVE-IT ont adopté une approche analytique nouvelle et cliniquement pertinente pour mieux comprendre l’impact de l’ézétimibe sur les événements cliniques. L’analyse tient compte du fait que les patients ayant subi un premier événement cardiovasculaire non fatal sont à risque de développer d’autres événements. En raison de la longue durée du suivi dans l’étude IMPROVE-IT, 13 % des participants ont eu des événements cardiovasculaires récurrents. Les investigateurs rapportent maintenant que l’ajout d’ézétimibe à la simvastatine réduit non seulement les premiers événements cardiovasculaires, mais aussi les événements cardiovasculaires supplémentaires et totaux pendant toute la période de l’étude (réductions du risque relatif de 6 %, 11 % et 8 %, respectivement) en corrélation avec des niveaux de LDL-C inférieurs persistants pendant toute la période de l’étude5.

En d’autres termes, environ 11 événements cardiovasculaires totaux (IM, AVC et revascularisations) peuvent être évités pour chaque 100 patients traités pendant 10 ans par l’ézétimibe et la simvastatine, ce qui représente essentiellement le double du nombre de premiers événements cardiovasculaires évités. Par conséquent, fournir ces données sur les événements récurrents et totaux aide les cliniciens, les assureurs et les patients à mieux comprendre les avantages à long terme.

Il y a des coûts liés aux événements récurrents, y compris les coûts de l’hospitalisation elle-même, des nouveaux médicaments, de tout test de suivi et des rendez-vous de suivi supplémentaires chez le médecin. À ce titre, comprendre l’impact de l’ézétimibe sur les événements récurrents permet de déduire de meilleures estimations des coûts associés au risque de morbidité et de mortalité d’un patient au cours de la prochaine décennie. Les chercheurs de l’essai IMPROVE-IT sont en train d’étudier les aspects économiques de la stratégie ézétimibe-simvastatine, ce qui nous permettra de mieux comprendre son rapport coût-efficacité au niveau de la population. Il est important de noter que l’ézétimibe générique est attendu dans le courant de l’année.

Pour l’instant, les cliniciens peuvent envisager l’ézétimibe dans la prise en charge des patients à haut risque qui reçoivent déjà une dose maximale tolérée d’une statine.

Conclusion

L’ézétimibe est un agent non statinique sûr et efficace pour abaisser le LDL-C, en particulier chez les patients à haut risque, comme ceux qui ont subi un SCA. Les cliniciens disposent maintenant de preuves issues d’essais cliniques randomisés pour soutenir la prescription de l’ézétimibe comme agent d’appoint ou comme traitement alternatif chez les patients intolérants aux statines ou chez ceux qui présentent des réductions suboptimales du LDL-C sous statine en monothérapie, en plus des modifications du mode de vie. En outre, jusqu’à ce que d’autres preuves soient disponibles, cibler une réduction d’au moins 50 % des niveaux de LDL-C et jusqu’à environ un LDL-C de 50mg/dl semble être une stratégie efficace et sûre pour utiliser l’ézétimibe dans notre pratique clinique pour de meilleurs résultats en matière d’ASCVD chez les personnes ayant un SCA récent.

L’analyse distinctive des événements cardiovasculaires totaux menée par Murphy et al. dans l’essai IMPROVE-IT présente un modèle pour les études de résultats en cours et futures, telles que les essais sur les inhibiteurs de PCSK-9, qui aideront les cliniciens à prendre des décisions plus éclairées sur des médicaments émergents potentiellement efficaces.

1. Phan BAP, Dayspring TD, Toth PP. Traitement par ézétimibe : mécanisme d’action et mise à jour clinique. Vasc Health Risk Manag 2012;8:415-27.
2. Battagia A, Alberto D, Font M, Molteni D, Galvano A. Efficacité clinique et sécurité de l’ézétimibe sur les principaux critères d’évaluation cardiovasculaires : revue systématique et méta-analyse des essais contrôlés randomisés. PLoS One 2015;10:e0124587.
3. Ambegaonkar BM, Tipping D, Polis AB, Tomassini JE, Tershakovec AM. Atteindre les niveaux lipidiques cibles avec l’ézétimibe plus un traitement d’appoint ou de commutation de statine par rapport au doublement de la dose de statine. Une analyse groupée. Atherosclerosis 2014;237:829-37.
4. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. L’ézétimibe ajouté au traitement par statine après des syndromes coronariens aigus. N Engl J Med 2015;372:2387-97.
5. Murphy SA, Cannon CP, Blazing MA, et al. Réduction des événements cardiovasculaires totaux avec l’ézétimibe/Simvastatine après un syndrome coronarien aigu. J Am Coll Cardiol 2016;67:353-61.
6. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults : a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;65(25 Pt B):2889-934.

Sujets cliniques : Syndromes coronariens aigus, diabète et maladies cardiométaboliques, dyslipidémie, cardiopathie valvulaire, métabolisme lipidique, non statines, nouveaux agents, statines

Mots clés : Syndrome coronarien aigu, sténose de la valve aortique, athérosclérose, azétidines, bile, cholestérol, cholestérol, diététique, cholestérol, LDL, système enzymatique du cytochrome P-450, circulation entérohépatique, Inhibiteurs de l’hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase, Intestin grêle, Foie, Infarctus du myocarde, Pravastatine, Risque, Comportement de réduction des risques, Simvastatine, Accident vasculaire cérébral

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