EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans la notice :
- Insuffisance hépatique
- Malformations congénitales
- Diminution du QI suite à une exposition in utero
- Pancréatite
- Encéphalopathie hyperammoniémique
- Comportement et idées suicidaires
- Saignement et autres troubles hématopoïétiques.
- Hypothermie
- Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)/réactions d’hypersensibilité multi-organes
- Somnolence chez les personnes âgées
Parce que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux de réactions indésirables observés dans les études cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des études cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
Les informations sur les effets indésirables pédiatriques sont présentées dans une section ci-dessous.
Mania
L’incidence des événements apparus en cours de traitement a été déterminée sur la base des données combinées de deux essais cliniques de trois semaines contrôlés par placebo de Dépakote ER dans le traitement des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire.
Le tableau 3 résume les effets indésirables rapportés pour les patients dans ces essais où le taux d’incidence dans le groupe traité par Dépakote ER était supérieur à 5% et supérieur à l’incidence du placebo.
Tableau 3 : Effets indésirables rapportés par > 5% des patients traités par Dépakote au cours des essais contrôlés par placebo.contrôlés sur la manie aiguë1
| Evénement indésirable | . Event | Depakote ER (n=338) |
Placebo (n=263) |
| Somnolence | 26% | 14% | Dyspepsie | 23% | 11% |
| Nausea | 19% | 13% | Vomissement | 13% | 5% | Diarrhée | 12% | 8% |
| Etourdissements | 12% | 7% | Douleurs | 11% | 10% |
| Douleurs abdominales | 10% | 5% | Lésion accidentelle | 6% | 5% | Asthénie | 6% | 5% | Pharyngite | 6% | 5% | 1 Les réactions/événements indésirables suivants sont survenus à une incidence égale ou supérieure pour le placebo que pour Dépakote ER :céphalées |
Les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été signalées par plus de 1 % des patients traités par Dépakote
ER lors d’essais cliniques incontrôlés :
Corps entier : Douleur dorsale, frissons, frissons et fièvre, augmentation du taux de médicament,syndrome grippal, infection, infection fongique, rigidité du cou.
Système cardiovasculaire : Arythmie, Hypertension, Hypotension, Hypotension posturale.
Système digestif : Constipation, Bouche sèche, Dysphagie, Incontinence fécale, Flatulence, Gastro-entérite, Glossitis, Hémorragie gingivale, Ulcération buccale. Système Hémique et Lymphatique : Anémie, augmentation du temps de saignement, ecchymose, leucopénie.
Troubles métaboliques et nutritionnels : Hypoprotéinémie, œdème périphérique.
Système musculo-squelettique : Arthrose, myalgie.
Système nerveux : Démarche anormale, Agitation, Réaction catatonique, Dysarthrie, Hallucinations, Hypertonie, Hypokinésie, Psychose, Augmentation des réflexes, Trouble du sommeil, Dyskinésie tardive, Tremblement.
Système respiratoire : Hoquet, Rhinite.
Peau et appendices : Lupus érythémateux discoïde, Érythème noueux, Furonculose, Éruption maculopapuleuse, Prurit, Éruption cutanée, Séborrhée, Transpiration, Éruption vésiculobulleuse.
Sens particuliers : Conjonctivite, yeux secs, troubles oculaires, douleur oculaire, photophobie, perversion du goût.
Système génito-urinaire : Cystite, infection des voies urinaires, troubles menstruels, vaginite.
Epilepsie
Selon un essai contrôlé par placebo d’un traitement d’appoint pour le traitement des crises partielles complexes, la Dépakote a été généralement bien tolérée, la plupart des effets indésirables ayant été évalués comme étant d’intensité légère à modérée.L’intolérance a été la principale raison de l’abandon du traitement chez les patients traités par Dépakote (6 %), contre 1 % des patients traités par placebo.
Le tableau 4 énumère les effets indésirables apparus au cours du traitement qui ont été signalés par ≥ 5 % des patients traités par Dépakote et pour lesquels l’incidence était supérieure à celle du groupe placebo, dans l’essai contrôlé par placebo d’un traitement adjuvant pour le traitement des crises partielles complexes. Comme les patients étaient également traités avec d’autres médicaments antiépileptiques, il n’est pas possible,dans la plupart des cas, de déterminer si les effets indésirables suivants peuvent être attribués à la Dépakote seule, ou à l’association de la Dépakote et d’autres médicaments antiépileptiques.
Tableau 4 : Effets indésirables rapportés par ≥ 5 % des patients traités par le valproate au cours d’un essai placebo.Controlled Trial of AdjunctiveTherapy for Complex Partial Seizures
| Système corporel/événement | Dépakote (%) (N=77) |
Placebo (%) (N=70) |
|
| Corps dans son ensemble | |||
| Maux de tête | 31 | 21 | |
| Asthénie | 27 | 7 | |
| Fièvre | 6 | 4 | |
| Système gastro-intestinal | |||
| Nausea | 48 | 14 | |
| Vomissements | 27 | 7 | |
| Douleurs abdominales | 23 | 6 | |
| Diarrhée | 13 | 6 | |
| Anorexie | 12 | 0 | Dyspepsie | 8 | 4 | Constipation | Constipation. Constipation | 5 | 1 |
| Système nerveux | |||
| Somnolence | 27 | 11 | Tr> | Tremblement | 25 | 6 | Débordement | 25 | 13 | Diplopie | 16 | 9 | Amblyopie/Vision trouble | 12 | 9 |
| Ataxie | 8 | 1 | |
| Nystagmus | 8 | 1 | Labilité émotionnelle | 6 | 4 |
| Pensée anormale | 6 | 0 | |
| Amnésie | 5 | 1 | |
| Système respiratoire | |||
| Syndrome grippal | 12 | 9 | |
| Infection | 12 | 6 | |
| Bronchite | 5 | 1 | Rhinite | 5 | 4 |
| Autres | |||
| Alopécie | 6 | 1 | |
| Perte de poids | . Perte de poids | 6 | 0 |
Le tableau 5 présente la liste des effets indésirables survenus au cours du traitement.effets indésirables émergents du traitement qui ont été signalés par ≥ 5 % des patients du groupe valproate à forte dose, et pour lesquels l’incidence était plus élevée que dans le groupe à faible dose, dans un essai contrôlé du traitement par Dépakote en monothérapie des crises partielles complexes. Puisque les patients étaient en train d’abandonner un autre médicament antiépileptique pendant la première partie de l’essai, il n’est pas possible, dans de nombreux cas, de déterminer si les effets indésirables suivants peuvent être attribués à la Dépakote seule, ou à l’association du valproate et d’autres médicaments antiépileptiques.
Tableau 5 : Effets indésirables rapportés par ≥ 5 % des patients du groupe à forte dose dans l’essai contrôlé de monothérapie par le valproate pour les crises partielles complexes1
.
| Système corporel/événement | Haute dose. Dose (%) (n=131) |
Dose faible (%) (n=134) |
|
| Corps dans son ensemble | |||
| Asthénie | 21 | 10 | |
| Système digestif | |||
| Nausea | 34 | 26 | |
| Diarrhée | 23 | 19 | Vomissements | 23 | 15 |
| Douleurs abdominales | 12 | 9 | |
| Anorexie | 11 | 4 | |
| Dyspepsie | 11 | 10 | Système Hémique/Lymphatique |
| Tr> | Trombocytopénie | 24 | 1 |
| Ecchymose | 5 | 4 | |
| Métabolique/Nutritionnel | |||
| Gain de poids | 9 | 4 | |
| Odème périphérique Périphérique | 8 | 3 | |
| Système nerveux | |||
| Tremblement | 57 | 19 | |
| . Somnolence | 30 | 18 | Vértiges | 18 | 13 | Insomnie | 15 | 9 |
| Nervosité | 11 | 7 | Amnésie | 7 | 4 |
| Nystagmus | 7 | 1 | |
| Dépression | 5 | 4 | Système respiratoire |
| Infection | 20 | 13 | |
| Pharyngite | 8 | 2 | |
| Dyspnée | 5 | 1 | |
| 24 | 13 | ||
| Sens spéciaux | |||
| Amblyopie/Vision trouble | 8 | 4 | Acouphène | 7 | 1 | 1 La céphalée a été le seul événement indésirable survenu chez ≥ 5% des patients dans le groupe à forte dose et à une incidence orgre plus élevée égale dans le groupe à faible dose. |
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés par plus de 1 % mais moins de 5 % des 358 patients traités par le valproate dans les essais contrôlés sur les crises partielles complexes :
Corps entier : Douleurs dorsales, douleurs thoraciques, malaise.
Système cardio-vasculaire : Tachycardie, hypertension, palpitations.
Système digestif : Augmentation de l’appétit, flatulences, hématémèse, éructation,pancréatite, abcès parodontal.
Système hématique et lymphatique : Pétéchie.
Troubles métaboliques et nutritionnels : SGOT augmenté, SGPT augmenté.
Système musculo-squelettique : Myalgie, contractions, arthralgie, crampes dans les jambes, myasthénie.
Système nerveux : Anxiété, confusion, démarche anormale, paresthésie,hypertonie, incoordination, rêves anormaux, trouble de la personnalité.
Système respiratoire : Sinusite, augmentation de la toux, pneumonie, épistaxis.
Peau et appendices : Eruption cutanée, prurit, peau sèche.
Sens particuliers : Perversion du goût, vision anormale, surdité, otite moyenne.
Système génital : Incontinence urinaire,vaginite, dysménorrhée, aménorrhée, fréquence urinaire.
Migraine
Sur la base de deux essais cliniques contrôlés par placebo et de leur prolongation à long terme, le valproate a été généralement bien toléré, la plupart des réactions indésirables étant évaluées comme étant de gravité légère à modérée. Sur les 202 patients exposés au valproate dans les essais contrôlés par placebo, 17 % ont abandonné le traitement pour cause d’intolérance, contre un taux de 5 % pour les 81 patients sous placebo. En incluant l’étude d’extension à long terme, les effets indésirables rapportés comme principale raison d’abandon par ≥ 1 % des 248 patients traités par valproate étaient l’alopécie (6 %), les nausées et/ou vomissements (5 %), la prise de poids (2 %), les tremblements (2 %),la somnolence (1 %), l’élévation des SGOT et/ou SGPT (1 %) et la dépression (1 %).
Le tableau 6 comprend les effets indésirables rapportés pour les patients de l’essai contrôlé par placebo pour lesquels le taux d’incidence dans le groupe traité parDepakote ER était supérieur à 5 % et était supérieur à celui des patients sous placebo.
Tableau 6 : Effets indésirables rapportés par > 5% des patients traités parDepakote ER au cours de l’essai contrôlé par placebo sur la migraine.Controlled Trial witha Greater Incidence than Patients Taking Placebo1
| Body System Event | Depakote ER (n=122) |
Placebo (n=115) |
Système Gastro-intestinal Système | |||
| Nausea | 15% | 9% | Dyspepsie | 7% | 4% | |
| Diarrhée | 7% | 3% | Vomissements | 7% | 2% | |
| Douleurs abdominales | 7% | 5% | ||||
| Système nerveux | ||||||
| . Somnolence | 7% | 2% | ||||
| Autres | Infection | 15% | 14% | |||
| 1 Les effets indésirables suivants sont survenus chez plus de 5% des patients traités par Dépakote ER-.et à une incidence plus élevée pour leplacebo que pour Depakote ER : asthénie et syndrome grippal. | ||||||
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés par plus de 1 % mais pas plus de 5 % des patients traités par Dépakote ER et avec une incidence plus élevée que pour le placebo dans l’essai clinique contrôlé par placebo pour la prophylaxie de la migraine :
Corps entier : Lésion accidentelle, infection virale.
Système digestif : Augmentation de l’appétit, troubles dentaires.
Troubles métaboliques et nutritionnels : Œdème, prise de poids.
Système nerveux : Démarche anormale, étourdissements, hypertonie, insomnie, nervosité, tremblements, vertiges.
Système respiratoire : Pharyngite, rhinite.
Peau et appendices : Eruption cutanée.
Sens particuliers : Acouphènes.
Le tableau 7 comprend les effets indésirables rapportés pour les patients des essais contrôlés par placebo dont le taux d’incidence dans le groupe traité par le valproate était supérieur à 5 % et était supérieur à celui des patients sous placebo.
Tableau 7 : Effets indésirables signalés par > 5 % des patients traités par le valproate au cours des essais migraineux contrôlés par placebo.contrôlés avec une plus grande incidence que chez les patients prenant le placebo1
| Réaction du système corporel | Depakote (n=202) |
Placebo (n=81) |
|
| Système gastro-intestinal | |||
| Nausea | 31% | 10% | |
| Dyspepsie | 13% | 9% | Diarrhée | 12% | 7% |
| Vomissements | 11% | 1% | Douleurs abdominales | 9% | 4% | Augmentation de l’appétit | 6% | 4% | Système nerveux | Asthénie | 20% | 9% | Somnolence | 17% | 5% | Etourdissements | 12% | 6% | Transmissions | 9% | 0% |
| Autres | |||
| Gain de poids | 8% | 2% | |
| Douleurs de dos | 8% | 6% | Alopécie | 7% | 1% | 1 Les effets indésirables suivants sont survenus chez plus de 5% des patients traités par Dépakote-.et à une incidence plus élevée pour le placebo que pour Dépakote : syndrome grippal et pharyngite. |
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés par plus de 1% mais pas plus de 5% des202 patients traités par le valproate dans les essais cliniques contrôlés:
Corps entier : Douleur thoracique.
Système cardiovasculaire : Vasodilatation.
Système digestif : Constipation, sécheresse buccale, flatulence et stomatite.
Système hémostatique et lymphatique : Ecchymoses.
Troubles métaboliques et nutritionnels : Œdème périphérique.
Système musculo-squelettique : Crampes dans les jambes.
Système nerveux : Rêves anormaux, confusion, paresthésie, troubles de la parole et anomalies de la pensée.
Système respiratoire : Dyspnée, et sinusite.
Peau et appendices : Prurit.
Système génital : Métrorragies.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-autorisation de Dépakote. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.
Dermatologique : Modifications de la texture et de la couleur des cheveux, photosensibilité, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique,troubles des ongles et du lit unguéal et syndrome de Stevens-Johnson.
Psychiatrique : Troubles émotionnels, psychose, agressivité, hyperactivité psychomotrice, hostilité, perturbation de l’attention, trouble de l’apprentissage et détérioration du comportement.
Neurologique : Plusieurs rapports ont fait état d’un déclin cognitif aigu ou subaigu et de changements comportementaux (apathie ou irritabilité) avec une pseudoatrophie cérébrale à l’imagerie associés au traitement par valproate ; les changements cognitifs/comportementaux et la pseudoatrophie cérébrale se sont inversés partiellement ou totalement après l’arrêt du valproate.
Musculosquelettique : Fractures, diminution de la minéraldensité osseuse, ostéopénie, ostéoporose et faiblesse.
Hématologique : Lymphocytose relative, macrocytose, leucopénie, anémie y compris macrocytaire avec ou sans carence en folates, suppression de la moelle osseuse, pancytopénie, anémie aplastique, agranulocytose et porphyrie aiguë intermittente.
Endocrinien : Menstruations irrégulières, aménorrhée secondaire, hyperandrogénie, hirsutisme, taux de testostérone élevé, hypertrophie mammaire, galactorrhée, gonflement de la glande parotide, maladie des ovaires polykystiques, diminution des concentrations de carnitine, hyponatrémie, hyperglycinémie et sécrétion inappropriée d’ADH.
On a signalé de rares cas de syndrome de Fanconi survenant principalement chez les enfants.
Métabolisme et nutrition : Prise de poids.
Reproductif : Aspermie, azoospermie, diminution du nombre de spermatozoïdes, diminution de la motilité des spermatozoïdes, infertilité masculine et anomalies de la morphologie des spermatozoïdes.
Génito-urinaire : Énurésie et infection des voies urinaires.
Sens particuliers : Perte auditive.
Autres : Réaction allergique, anaphylaxie, retard de développement, douleurs osseuses, bradycardie et vascularite cutanée.
Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Dépakote ER (Divalproex Sodium)
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