Des fous de fer : Les cellules cancéreuses du cerveau et du liquide céphalo-rachidien survivent en monopolisant un nutriment

Le cancer qui se propage dans le fluide et les tissus entourant le cerveau et la moelle épinière peut avoir des effets dévastateurs. Cette affection, appelée métastase leptoméningée, peut provoquer des douleurs, des crises, des difficultés à penser et une perte du contrôle des muscles, des intestins et de la vessie. Au cours des 20 dernières années, elle est devenue plus fréquente parce que les gens vivent plus longtemps après le traitement de leurs tumeurs primaires.

Les traitements actuels des métastases leptoméningées sont la chimiothérapie et la radiothérapie, mais aucun n’est très efficace pour détruire les cellules cancéreuses. L’une des raisons est que ce liquide, appelé liquide céphalo-rachidien (LCR), est en grande partie isolé du reste du corps par une barrière étanche. Normalement, cette barrière protège le cerveau et la moelle épinière, mais lorsque les cellules cancéreuses parviennent à envahir cet espace, les traitements comme la chimiothérapie ont du mal à y pénétrer. La radiothérapie est difficile à administrer sans endommager la moelle épinière ou les fonctions cérébrales.

En outre, les médecins sont perplexes sur la façon dont les cellules cancéreuses se développent dans le LCR. Il y a une pénurie de fer dans cette zone sur laquelle les cellules cancéreuses comptent pour soutenir leur croissance. La façon dont les cellules survivent dans cet environnement stérile a été un peu mystérieuse – elles semblent défier les probabilités et n’ont pas de point faible évident à cibler.

A présent, une équipe de chercheurs du Memorial Sloan Kettering dirigée par la neuro-oncologue Adrienne Boire pourrait avoir trouvé le pouvoir secret des cellules cancéreuses : elles se reprogramment pour engloutir tout le fer à proximité. En accaparant ce nutriment, les cellules cancéreuses s’assurent de rester en vie et de se développer tandis que les autres cellules – notamment les cellules immunitaires qui ont pénétré dans le même espace – sont laissées à court.

« C’est une solution élégante de la part de la cellule cancéreuse », explique le Dr Boire. « C’est une biologie vraiment unique qui leur permet de gagner la compétition ». Les chercheurs ont publié leur découverte le 16 juillet dans la revue Science. Ils affirment que cette découverte indique également une stratégie possible de traitement.

Boîte à outils génomiques

Pour étudier comment les cellules cancéreuses survivent dans le LCR, les chercheurs ont analysé des échantillons de liquide prélevés chez cinq patients atteints de métastases leptoméningées. Ils ont collaboré avec le laboratoire de Dana Pe’er pour réaliser un test appelé séquençage de l’ARN unicellulaire des cellules cancéreuses présentes dans le fluide.

L’analyse a révélé que les cellules cancéreuses augmentent leur activité d’un gène appelé Lipocaline-2. La protéine fabriquée par ce gène se lie au fer. Les cellules immunitaires utilisent également cette protéine, lorsqu’elles combattent les bactéries. Mais dans le LCR, les cellules cancéreuses augmentent leurs niveaux de protéine Lipocalin-2 afin de concurrencer les cellules immunitaires pour le fer dans l’environnement. C’est comme créer un aimant plus puissant que les cellules immunitaires pour ramasser plus de trombones.

« C’est infâme, la façon dont les cellules cancéreuses exploitent la Lipocaline-2 pour obtenir un avantage sur les cellules immunitaires », explique le Dr Boire. La cellule cancéreuse peut regarder dans son génome – l’ensemble de l’ADN – et déployer les gènes qui lui donnent un avantage critique de survie. Les cellules immunitaires du LCR, en revanche, sont paralysées. Elles n’ont pas la capacité des cellules cancéreuses à accéder à différentes parties de la boîte à outils génomique.

Savoir que le fer joue un rôle aussi essentiel dans les métastases leptoméningées a conduit les chercheurs à leur question suivante : Et si on pouvait couper l’accès au fer et affamer les cellules cancéreuses ? Dans des modèles murins de la maladie, ils ont testé si le fer pouvait être lié à des composés chimiques appelés chélateurs de fer. Ils ont administré les chélateurs directement dans le liquide céphalo-rachidien. Comme espéré, cela a ralenti la croissance des cellules cancéreuses.

« Cela me rappelle quand deux enfants se battent pour un jouet et que le parent dit : ‘C’est ça – je l’enlève. Personne ne l’obtient « , dit le Dr Boire.

C’est infâme, la façon dont les cellules cancéreuses exploitent la Lipocaline-2 pour obtenir un avantage sur les cellules immunitaires.

Questions plus larges

Les chercheurs travaillent à amener cette thérapie à un essai clinique. Ils pensent que le traitement sera sûr si les chélateurs ne s’échappent pas du LCR. « Quand le cancer arrive dans le LCR, il est enfermé dans son propre écosystème, c’est pourquoi il est difficile à traiter. Mais si vous pouvez délivrer des médicaments dans cet espace, les traitements ne vont pas ailleurs, et les effets secondaires sont donc limités. »

Le Dr Boire indique que cette découverte soulève également des questions intrigantes sur la raison pour laquelle les cellules immunitaires peuvent se comporter différemment autour du cerveau et de la moelle épinière. Normalement, les cellules immunitaires peuvent produire de la lipocaline-2 et rivaliser pour le fer, donc quelque chose les handicape.

« Si nous le découvrons, nous pourrions éventuellement aider les patients atteints de cancers du système nerveux central à bénéficier de thérapies immunitaires, qui ne fonctionnent souvent pas dans le système nerveux pour des raisons que nous ne comprenons pas », explique le Dr Boire. « C’est potentiellement important pour la recherche sur le cancer et la biologie du cancer. C’est ainsi que va la science – vous cherchez dans une direction et puis vous découvrez un coin de quelque chose qui est vraiment intéressant. »