Comprendre le traitement par inhibiteur d’ALK du cancer du poumon ALK positif

par le Dr C.H. Weaver M.D. mis à jour le 5/2020

Approximativement 5 % de tous les CBNPC présentent une mutation identifiée appelée mutation du lymphome kinase anaplasique (ALK). La mutation ALK est responsable du déclenchement et de la croissance du cancer. Les personnes atteintes d’un cancer du poumon ALK+ ont tendance à être des non-fumeurs ou d’anciens fumeurs légers, à être plus jeunes et à présenter un type de CPNPC appelé adénocarcinome (en fonction des cellules touchées). Le CBNPC ALK + a tendance à mal répondre aux régimes de chimiothérapie standard.

Plusieurs médicaments anticancéreux de précision qui ciblent les variances de la mutation ALK sont disponibles et produisent des réponses anticancéreuses significatives parmi les cancers dont le test est positif pour les réarrangements ALK.

Xalkori a été le premier médicament approuvé comme traitement du CBNPC ALK +. Les patients atteints de NSCLC ALK-positif présentent cependant souvent une récidive du cancer après le traitement par Xalkori par conséquent, les chercheurs se sont concentrés sur le développement de nouveaux médicaments de précision pour ce groupe de patients.

Plusieurs médicaments anticancéreux de précision ont été développés pour le traitement du NSCLC ALK-positif et ces médicaments semblent plus efficaces que la chimiothérapie traditionnelle.(1-19)

• Zykadia® (céritinib)
• Alecensa (alectinib)
• Xalkori (crizotinib)
• Alunbrig (brigatinib)
• Lorbrena (lorlatinib)

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Alcensa (alectinib)

Alcensa a été approuvé pour le traitement des patients présentant la mutation driver ALK dans le NSCLC en décembre 2015 sur la base d’une recherche montrant que 38% -. 44% des patients intolérants ou en échec au Xalkori ont répondu au traitement par Alcensa. Il est intéressant de noter que 81% des patients présentant une atteinte du système nerveux central ont répondu plus longtemps au traitement par Alcensa par rapport à Xalkori.(3)

Alcensa est la norme de soins actuelle pour le traitement initial des patients atteints de cancer du poumon ALK-positif. (3-7) Alcensa permet une amélioration des symptômes plus longue que Xalkori dans le cancer du poumon ALK-positif et améliore la survie sans progression et retarde le délai de progression du SNC lorsqu’il est directement comparé à Xalkori. L’essai clinique de phase 3 ALEX a directement comparé Alcensa à Xalkori en tant que traitement initial pour les patients atteints de NSCLC ALK-positif avancé. Alcensa a eu moins d’effets secondaires, a retardé la progression du cancer et a réduit le temps de progression du cancer dans le cerveau. Les patients traités avec Alcensa ont survécu en moyenne 35 mois sans progression du cancer, contre seulement 11 mois avec Xalkori. (18)

Alcensa a un meilleur profil de toxicité que le Xalkori. Moins de patients traités par Alcensa rapportent une aggravation cliniquement significative des symptômes liés au traitement tels que la diarrhée, la neuropathie périphérique, la constipation, la dysphagie, la perte d’appétit et les nausées/vomissements.

Alecensa supérieur à Xalkori dans le CBNPC à gène ALK positif impliquant le cerveau

Les résultats de deux études cliniques distinctes comparant Alecensa® à Xalkori présentés à la Société européenne d’oncologie médicale ont démontré qu’Alecensa® est supérieur pour traiter le CBNPC qui s’est propagé au cerveau dans le CBNPC à gène ALK positif.

Les résultats de l’essai ALUR, ainsi qu’une analyse secondaire de l’essai ALEX ont tous deux montré qu’Alecensa peut diminuer de manière significative la progression du SNC du CBNPC dans le cadre d’un traitement de première ligne ainsi que de seconde ligne.(1,2)

L’essai clinique ALUR a rapporté que sur 107 patients atteints de CBNPC ALK+ dont la maladie avait progressé après un précédent traitement de première ligne associant une chimiothérapie à base de platine et Xalkori. Le taux de réponse globale du SNC était de 54,2 % chez ceux traités par Alecensa, contre zéro pour ceux traités par chimiothérapie. Alecensa a retardé la progression du cancer de 9,6 mois, contre 1,4 mois pour Xalxori.(5)

Zykadia®

Approuvé en première ligne pour le CBNPC ALK-Positif

Zykadia est un inhibiteur oral et sélectif de l’ALK, un gène qui peut fusionner avec d’autres pour former une « protéine de fusion » anormale qui favorise le développement et la croissance de certaines tumeurs dans les cancers, y compris le CBNPC. La FDA américaine a approuvé l’utilisation élargie de Zykadia® pour inclure le traitement de première ligne des patients atteints de NSCLC dont les cancers sont ALK-positifs.(8-10)

L’approbation de Zykadia est basée sur les résultats de l’essai clinique ASCEND-4. ASCEND-4 a comparé Zykadia à une chimiothérapie standard, y compris l’entretien, chez des patients adultes atteints d’un CBNPC avancé ALK-positif de stade IIIB ou IV et n’ayant reçu aucun traitement préalable pour leur maladie avancée. Les patients ont reçu Zykadia ou une chimiothérapie standard à base de doublet de platine suivie d’une maintenance au pemetrexed et ont été directement comparés.

Sur 376 patients, 189 (59 avec des métastases cérébrales) qui ont été traités avec Zykadia et 187 (62 avec des métastases cérébrales) avec une chimiothérapie. Les patients traités par Zykadia en première ligne avaient un temps médian jusqu’à la progression du cancer de 16,6 mois, contre 8,1 mois pour les patients traités par une chimiothérapie standard de première ligne à base de pemetrexed-platine avec entretien au pemetrexed. Le taux de réponse intracrânienne globale chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables était de 57 % pour les patients traités par Zykadia, contre 22 % pour les patients traités par chimiothérapie. Les patients sans métastases cérébrales recevant Zykadia ont connu un délai moyen de progression du cancer de 26,3 mois, contre 8,3 mois chez les patients traités par chimiothérapie.(1,3)

Lorbrena (lorlatinib)

Lorbrena est un médicament oral de troisième génération qui bloque la protéine produite par le gène ALK anormal. L’approbation de Lorbrena a été basée sur un sous-groupe de 215 patients atteints de CBNPC métastatique ALK-positif et précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la kinase ALK. Le taux de réponse global au traitement par Lorbrena était de 48%, avec 4% de réponses complètes et 44% de réponses partielles. La durée médiane estimée de la réponse était de 12,5 mois. En outre, un taux de réponse de 60 % a été rapporté chez les patients présentant des lésions intracrâniennes mesurables et la durée médiane de la réponse chez ces patients était de 19,5 mois.(11,12) En savoir plus…..

Alunbrig (brigatinib)

Le 22 mai 2020, la FDA américaine a approuvé Alunbrig pour le traitement du CBNPC métastatique ALK-positif sur la base des résultats d’efficacité de l’essai clinique ALTA 1L, dans lequel des patients atteints de CBNPC ALK-positif confirmé, qui n’avaient pas reçu de traitement antérieur ciblant ALK, ont été traités soit par Alunbrig par voie orale une fois par jour, soit par Xalkori par voie orale deux fois par jour et directement comparés.

Les patients traités par Alunbrig ont survécu en moyenne 24 mois sans progression du cancer, contre 11 mois pour ceux traités par Xalkori. Les effets secondaires les plus fréquents étaient la diarrhée, la fatigue, les nausées, les éruptions cutanées, la toux, les myalgies, les maux de tête, l’hypertension et les vomissements.

Une dose plus élevée d’Alunbrig, l’inhibiteur d’ALK, améliore les résultats

Doubler la dose d’Alunbrig, l’inhibiteur d’ALK, a amélioré les résultats chez les patients atteints de CBNPC réfractaire au Xalkori, selon une étude publiée dans le Journal of Clinical Oncology.

Dans l’étude actuelle, les patients qui ont commencé le traitement à 90 mg/jour et dont la dose a été progressivement augmentée à 180 mg/jour ont connu un meilleur taux de réponse (54% contre 45%) et cela s’est traduit par un retard dans la progression du cancer et une survie prolongée. Fait important, ces meilleurs résultats sont survenus avec des effets secondaires supplémentaires limités.

Des doses plus élevées de médicaments de chimiothérapie tuent plus de cellules cancéreuses que des doses plus faibles. Lorsque des doses plus élevées de thérapie tuent plus de cancer que des doses plus faibles, les médecins disent qu’il y a un « effet de réponse à la dose. » Des essais cliniques supplémentaires après l’approbation de la FDA sont réalisés pour affiner les schémas posologiques et les associations de médicaments.(13)

AP26113 actif dans le CBNPC avec métastases cérébrales

Le nouvel agent ciblé AP26113 montre une forte activité antitumorale chez les patients résistants à Xalkori® et naïfs de Xalkori® atteints de CBNPC.

AP26113 est un nouvel agent ciblé connu sous le nom d’inhibiteur de tyrosine kinase. Il inhibe puissamment les formes activées mutantes d’ALK et du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFRm), mais n’inhibe pas l’EGFR natif.

Les chercheurs ont mené une étude multicentrique ouverte de phase 1/2 de recherche de dose d’AP26113 chez des patients ALK positifs et ont déterminé que l’AP26113 était généralement bien toléré. Une réponse objective a été observée chez 22 (65%) des 34 patients atteints de NSCLC ALK-positif. Le taux de réponse chez les patients précédemment traités par Xalkori était de 61% ; les trois patients naïfs de Xalkori ont répondu (100%), l’un d’entre eux présentant une réponse complète. Huit des 10 patients (80%) avec des métastases cérébrales préexistantes ont eu des preuves radiographiques de régression, et des améliorations continues de plus de 40 semaines ont été rapportées.

Les chercheurs notent que les données sont immatures, mais que 80% des patients restent sous traitement après six mois et qu’il y a une réponse marquée dans les métastases cérébrales.(15)

Ensartinib (X-396)

L’ensartinib est un inhibiteur d’ALK de nouvelle génération avec une forte activité contre un large éventail de mutations ALK connues résistantes au crizotinib et contre les métastases du SNC. Les résultats cliniques démontrent que l’Ensartinib est bien toléré et présente une activité antitumorale chez les patients atteints de CBNPC ALK positif.

Les résultats ont été initialement présentés à partir d’une étude de phase 1 à dose croissante évaluée chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. Le groupe de patients atteints de NSCLC était composé de patients ALK-positifs (n=18) qui étaient soit naïfs de Xalkori® (crizotinib) (n=5), soit résistants à Xalkori (n=13). Parmi les 11 patients ALK positifs évaluables pour la réponse, 6 patients ont eu une réponse partielle (55%) et 2 ont eu une maladie stable (18%). Parmi les trois patients présentant une maladie progressive, et une résistance acquise à l’activité anticancéreuse de Xalkori a également été observée.

Dans un essai plus large, 156 patients atteints de CBNPC ALK-positif de stade IIIb ou IV qui avaient progressé avec un traitement par crizotinib ont reçu au moins 1 dose d’Ensartinib – 52% de ces patients ont eu une réponse objective. Ensartinib a montré une efficacité confirmée chez les patients hébergeant certaines mutations communes résistantes au céritinib (F1174L/V ou C1156Y) ou des mutations résistantes à l’alectinib (I1171T/S).

Le profil de sécurité clinique d’Ensartinib est jusqu’à présent favorable et différent des autres inhibiteurs d’ALK. Cette étude et d’autres sont en cours pour mieux déterminer le rôle qu’il jouera dans la prise en charge du CBNPC. L’Ensartinib n’est actuellement disponible que par la participation à des essais cliniques.(16,19)

Xalkori (crizotinib)

L’ALK « inhibiteur » Xalkori™ a été déterminé comme étant plus bénéfique que la chimiothérapie pour certaines personnes atteintes d’un cancer du poumon ALK positif. La recherche publiée dans le New England Journal of Medicine a été à l’origine du remplacement progressif de la chimiothérapie par les médicaments anticancéreux de précision inhibiteurs d’ALK.

L’essai clinique a porté sur 343 patients atteints de NSCLC avec ALK hyperactif qui ont été divisés en deux groupes et les résultats de leur traitement directement comparés. Un groupe a reçu Xalkori™ et l’autre groupe a été traité avec un régime de chimiothérapie standard utilisant le pemetrexed, et soit le carboplatine ou le cisplatine.

En moyenne, les individus traités avec Xalkori™ ont connu un contrôle de leur cancer pendant près de 11 mois, contre seulement 7 mois pour ceux recevant le régime de traitement par chimiothérapie. Les patients traités par Xalkori™ ont également connu une plus grande réduction des symptômes liés à leur cancer et une meilleure qualité de vie.

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1. N Engl J Med. 2017 Jun 6. doi : 10.1056/NEJMoa1704795.
2. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al : Ceritinib dans le cancer du poumon non à petites cellules réarrangé par ALK. New England Journal of Medicine. 2014 ; 370 : 1189-1197.
3. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al : Alcensa versus Xalkori dans le cancer du poumon non à petites cellules ALK-Positif non traité. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838. doi : 10.1056/NEJMoa1704795.
4. news.cancerconnect.com/alecensa-superior-xalkori-treatment-lung-cancer/
5. Abstract 138PD_PR « Résultats rapportés par les patients (PROs) dans ALEX : A phase III study of Alcensa (ALEC) vs Xalkori (CRIZ) in non-small-cell lung cancer (NSCLC) » présenté par Maurice Pérol lors de la session de discussion par affiches « Immunothérapie et TKIs de nouvelle génération : du traitement de seconde ligne à la première ligne » le jeudi 12 avril de 07h45 à 09h00 (CEST) en salle A. Journal of Thoracic Oncology, volume 13, numéro 4, supplément, avril 2018
6. Abstract 1298O_PR « Alectinib vs crizotinib dans le traitement-naïf ALK+ NSCLC : Résultats d’efficacité sur le SNC de l’étude ALEX.
7. Abstracts 1299O_PR  » Résultats primaires de l’étude de phase III ALUR de l’alectinib par rapport à la chimiothérapie dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ALK+ précédemment traité « .
8. Zykadia® (céritinib) Renseignements complets sur la prescription.
9. Lovly, C., L. Horn, W. Pao. 2016. Profilage moléculaire du cancer du poumon. Mon génome du cancer. Carcinome pulmonaire non à petites cellules. (Mis à jour le 28 mars). Consulté le 22 mars 2017.
10. Soria JC, et al. Céritinib en première ligne par rapport à une chimiothérapie à base de platine dans le cancer du poumon non à petites cellules ALK réarrangé avancé (ASCEND-4) : A randomized, open-label Phase 3 study. The Lancet. 2017 ; 389(10072):917-929.
11. La FDA approuve le lorlatinib pour le traitement de deuxième ou troisième ligne du NSCLC métastatique ALK-positif
12. J Clin Oncol. 2019 Mar 20. Epub ahead of print
13. Brigatinib chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive réfractaire au crizotinib : A Randomized, Multicenter Phase II Trial
14. L’étude de phase III montre que l’Alecensa® de Genentech était supérieur au Crizotinib dans un type spécifique de cancer du poumon
15. Camidge DR, Bazhenova L, Salgia R, et al. Résultats actualisés d’une première étude de dosage chez l’homme de l’inhibiteur ALK/EGFR AP26113 chez les patients atteints de malignités avancées. Congrès européen du cancer 2013. Résumé 3401.
16. Horn L, Infante J, Blumenshcein G, et al. Un essai de phase I de X-396, un nouvel inhibiteur d’ALK, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl ; abstr 8030)
17. La Food FDA des États-Unis étend l’utilisation de Xalkori pour traiter une forme rare de cancer du poumon non à petites cellules avancé. Disponible ici . Consulté le 11 mars 2016.
18. Cancer du poumon non à petites cellules ; Lung Cancer. 2019;138:79-87
19. Lancet Respir Med. 2020;8:45-53
20. Food and Drug Administration américaine. La FDA approuve le brigatinib pour le traitement du NSCLC métastatique ALK-positif. 22 mai 2020. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-brigatinib-alk-positive-metastatic-nsclc. Consulté le 26 mai 2020.

https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-brigatinib-alk-positive-metastatic-nsclc.