Epithelium
L’épithélium pulmonaire joue un rôle important dans la défense de l’hôte contre les microbes qui passent par la glotte et atteignent les voies aériennes de conduction et le parenchyme d’échange gazeux. Les voies respiratoires de l’appareil respiratoire inférieur sont tapissées de cellules épithéliales ciliées en colonne jusqu’aux voies respiratoires terminales ; ces cellules deviennent non ciliées dans les bronchioles respiratoires. En revanche, l’épithélium alvéolaire est constitué de cellules épithéliales aplaties de type I qui forment la majeure partie de la surface alvéolaire et de cellules épithéliales cuboïdales de type II qui produisent du surfactant et des protéines liées au surfactant et se projettent dans les structures sous-épithéliales des poumons. Le mécanisme classique de défense antimicrobienne dans les voies respiratoires est le système mucociliaire, qui déplace les microbes déposés sur la surface épithéliale des voies respiratoires vers le haut et hors des poumons. En plus de ce système d’élimination physique, l’épithélium des voies respiratoires et des alvéoles participe activement à la défense innée des poumons, avec pour objectif principal de protéger la surface critique d’échange de gaz contre l’invasion microbienne115. Le système mucociliaire assure l’élimination de toutes les particules qui se déposent sur l’épithélium des voies aériennes, et les temps de clairance dans la trachée et les voies aériennes proximales se mesurent en minutes (voir la vidéo 11-3
). Les cils de la surface épithéliale battent en vagues coordonnées, dirigeant le mouvement des particules vers le haut, en direction du larynx. L’activation des cellules épithéliales n’est pas nécessaire pour un battement ciliaire optimal, bien que la fréquence des battements puisse être accélérée par les β-agonistes et ralentie par les opiacés et d’autres médicaments116. Des informations supplémentaires sur la clairance mucociliaire sont disponibles au chapitre 11.
Le système mucociliaire et les constituants antimicrobiens du liquide épithélial des voies aériennes abordés dans la section » Vue d’ensemble des composants de l’immunité innée pulmonaire » (voir le tableau 12-1) peuvent être considérés comme des défenses constitutives de l’hôte, car ils ne dépendent pas de mécanismes de reconnaissance microbienne spécifiques et ne nécessitent pas d’activation. Cependant, l’épithélium des voies aériennes et l’épithélium alvéolaire participent également aux mécanismes de l’immunité innée en ce sens qu’ils expriment des molécules de reconnaissance bactérienne (PRR) communes aux cellules de l’immunité innée et qu’ils peuvent produire un ensemble de médiateurs pro-inflammatoires qui recrutent les leucocytes dans les voies aériennes directement à travers les parois épithéliales des voies aériennes et des alvéoles. Les produits bactériens stimulent l’épithélium des voies respiratoires pour produire des signaux chimiotactiques qui recrutent les cellules inflammatoires dans les voies respiratoires. Les cytokines endogènes stimulent également les cellules épithéliales des voies aériennes et alvéolaires pour amplifier la migration des leucocytes. Le LPS bactérien stimule les cellules épithéliales ciliées des voies respiratoires pour produire des chimiokines CXC et CC, qui recrutent respectivement les PMN et les monocytes dans la lumière des voies respiratoires117. Les cellules épithéliales des voies respiratoires produisent également de l’IL-1β, de l’IL-6, de l’IL-8, du RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted), du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) et du facteur de croissance transformant-β (TGF-β).115 Comme d’autres cellules impliquées dans l’immunité innée, les cellules épithéliales des voies respiratoires produisent des cytokines via l’activation de facteurs de transcription, notamment le facteur nucléaire-κB (NFκΒ), la protéine activatrice-1 et le facteur nucléaire interleukine 6.118 Il est intéressant de noter que les agents environnementaux non infectieux comme l’ozone,119 l’amiante,120 les particules d’échappement des moteurs diesel,121 et les particules de pollution atmosphérique122 conduisent tous à l’activation du NFκΒ dans les cellules épithéliales des voies respiratoires dans des conditions expérimentales, ce qui est généralement suivi par la production et la libération d’IL-8. Les cellules épithéliales des voies respiratoires reconnaissent également l’ADN bactérien non méthylé via TLR9, ce qui entraîne l’activation de NFκΒ et la production d’IL-6, d’IL-8 et de β2-défensine dans les voies respiratoires123. Contrairement aux cellules épithéliales des voies respiratoires, les cellules épithéliales alvéolaires ne répondent pas directement au LPS mais produisent des chimiokines en réponse au facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) et à l’IL-1β sécrétés par les macrophages alvéolaires en réponse aux bactéries ou à leurs produits.
Le rôle critique de l’épithélium pulmonaire dans l’immunité innée et la défense microbienne a été soutenu par des études utilisant des souris transgéniques. Lorsqu’une construction IκΒ négative dominante a été exprimée dans les cellules épithéliales des voies respiratoires distales des souris, empêchant ainsi l’activation de NFκΒ, le recrutement des PMN des voies respiratoires en réponse à l’inhalation de LPS a été entravé.124 Cette découverte soutient l’importance de la reconnaissance bactérienne par les cellules épithéliales des voies respiratoires distales in vivo et montre que les cytokines dérivées de l’épithélium produites par la voie NFκΒ sont probablement tout aussi importantes que les cytokines dérivées des macrophages dans la conduite des réponses inflammatoires innées dans les voies respiratoires et les espaces alvéolaires. Hajjar et ses collègues125 ont créé des chimères de moelle osseuse dans lesquelles les cellules myéloïdes (leucocytes) ou non myéloïdes (épithéliales) étaient dépourvues de Myd88, une molécule adaptatrice clé nécessaire à la signalisation par tous les TLR sauf TLR3. Il s’est avéré que la déficience non myéloïde de Myd8 entravait davantage la clairance bactérienne que la déficience myéloïde. Plus précisément, les souris dépourvues de Myd8 (et donc de signalisation TLR) dans les cellules non myéloïdes, y compris les voies respiratoires et l’épithélium alvéolaire, présentaient une clairance de P. aeruginosa nettement altérée, alors que les souris avec ou sans Myd8 dans les cellules myéloïdes présentaient une clairance bactérienne normale. Ce résultat surprenant étaye encore le rôle important de l’épithélium des voies aériennes et alvéolaires dans la reconnaissance et la clairance bactérienne des poumons, un rôle qui est peut-être équivalent à celui des leucocytes résidents et recrutés.
Les réponses immunitaires innées dans l’épithélium des voies aériennes peuvent générer ou influencer les réponses adaptatives. Par exemple, la reconnaissance du β-(1,3)-glucane des acariens stimule la production de CCL20, une chimiokine qui recrute les CD immatures dans les voies respiratoires.126 L’épithélium des voies respiratoires peut influencer directement la fonction des CD pulmonaires, en induisant des réponses Th2 adaptatives qui sont considérées comme importantes dans la pathogenèse de l’asthme, et les réponses au LPS dans l’épithélium des voies respiratoires sont impliquées dans certaines réponses des cellules Th2 induites par les CD.127 Les cellules épithéliales des voies respiratoires produisent de la lymphopoïétine thymique stromale, du GM-CSF, de l’IL-1β, de l’IL-25, de l’IL-33 et de l’ostéopontine, qui activent tous les DC.128
Un concept émergent est que la stimulation délibérée de l’immunité innée dans les voies respiratoires et les espaces aériens produit une large amélioration des défenses antimicrobiennes. L’exposition de souris à un extrait brut de bactéries Haemophilus influenzae non typables par le biais d’un aérosol a d’abord stimulé l’immunité innée, puis a protégé les souris contre une infection mortelle par S. pneumoniae.129 Ce phénomène était associé à une production accrue de lysozyme, de lactoferrine et de défensines dans les poumons. De même, l’exposition à cet extrait bactérien brut a protégé les souris contre S. aureus, P. aeruginosa et le champignon Aspergillus fumigatus.130 Ainsi, la préstimulation des mécanismes immunitaires innés dans les voies respiratoires et peut-être dans l’épithélium alvéolaire améliore l’activité antimicrobienne et la défense de l’hôte des poumons contre un large éventail de bactéries et de champignons. L’implication est que la stimulation délibérée à bas niveau de l’immunité innée dans les poumons pourrait être utilisée comme une stratégie de protection ; cependant, la reconnaissance émergente du rôle important de l’immunité innée épithéliale pulmonaire dans la stimulation et la régulation des mécanismes immunitaires adaptatifs soulève la possibilité qu’une telle stratégie puisse avoir des effets inattendus.
Donc, les mécanismes d’immunité innée dans les voies respiratoires stimulent les défenses endogènes en augmentant la production de défensines des voies respiratoires et d’autres produits antimicrobiens, en stimulant le recrutement de PMN et de monocytes dans les voies respiratoires pour augmenter les défenses antimicrobiennes, et en préparant le terrain pour les DCs et les réponses immunitaires adaptatives médiées par les Th2 qui pourraient être importantes dans la pathogenèse des maladies pulmonaires allergiques.
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